En kombinasjonsterapistrategi for å forhindre anti-PD-1-terapiresistens hos pasienter med metastatisk eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

1. Kunne og være villig til å gi skriftlig og signert informert samtykke før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Kvinner, 18 år eller eldre, med stadium III/IV platina-refraktær eggstokkreft (OC) (progredierte etter et platinaholdig regime innen 6 måneder etter terapi og adenokarsinom histologi) som kan evalueres av RECISTv1.1-kriterier som utviklet seg med standardbehandling . Deltakere vil bli rekruttert uavhengig av om de tidligere har mottatt tilgjengelige FDA-godkjente terapier (inkludert for deltakere med målrettbare mutasjoner, for eksempel BRCA-mutasjoner)

3. Emner vil være kvalifisert for studieinngang basert på følgende diagnostiske opparbeidelse:

   1. Anamnese/fysisk undersøkelse innen 28 dager før registrering.
   2. Avbildning av mållesjon(er) innen 28 dager før registrering.
   3. Studiespesifikke vurderinger:
   4. Gjenoppretting etter effekter av nylig kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi.
   5. Fri for aktiv infeksjon som krever antibiotika (med unntak av ukomplisert urinveisinfeksjon).
   6. Eventuell hormonbehandling rettet mot den ondartede svulsten må seponeres minst en uke før registrering.
   7. All annen tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert kjemoterapi, målrettede midler, biologiske midler, immunologiske midler og eventuelle undersøkelsesmidler, må seponeres minst 4 uker før registrering (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C).
   8. Eventuell tidligere strålebehandling må fullføres minst 4 uker før registrering.
   9. Det må ha gått minst 4 uker siden større operasjon.
4. Pasienter må ha mottatt og ha progrediert, er refraktære eller intolerante overfor standard platinabehandling. Pasienter skal ikke ha mottatt mer enn 2 tidligere linjer med systemisk terapi for tilbakevendende eller metastatisk sykdom (inkludert både standardbehandling og undersøkelsesbehandlinger).

5. Forsøkspersonene må ha minst 1 lesjon som kan måles ved hjelp av retningslinjer for RECIST versjon 1.1.

   1. En tidligere bestrålet lesjon kan betraktes som en mållesjon hvis lesjonen er godt definert, målbar i henhold til RECIST versjon 1.1 og har klart fremskredet.
   2. Forsøkspersoner som gjennomgår ferske tumorbiopsier må ha ytterligere ikke-mållesjoner som kan biopsieres med akseptabel risiko som vurderes av etterforskeren (valgfritt).
6. Forsøkspersonene må samtykke til å gi arkiverte tumorprøver for korrelative biomarkørstudier. Tumorvev må identifiseres og tilgjengelighet bekreftes før oppstart av studieterapi. I omgivelser der arkivmateriale er utilgjengelig eller uegnet for bruk, må forsøkspersonene samtykke og gjennomgå ny tumorbiopsi.
7. Alle forsøkspersoner oppfordres til å samtykke til og gi både forbehandling og under-behandling (valgfritt) tumorbiopsier.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 2 eller mindre.
9. Etter utforskerens oppfatning vil sannsynligvis fullføre ≥ 8 ukers behandling.

10. Tilstrekkelig organfunksjon som bestemt av:

    a) Hematologisk: i) Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/mm3) ii) Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Antall blodplater ≥ 10900 /L (100 000/mm3) uten transfusjonsstøtte innen de første 2 ukene før første dose iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten transfusjonsstøtte innen de første 2 ukene før første dose b) Nyre: i) Beregnet kreatininclearance* (CrCl) eller 24-timers urin CrCl > 50 ml/minutt c) Lever: i) Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); for personer med dokumentert/mistenkt Gilberts syndrom, bilirubin ≤ 3 × ULN ii) Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST og/eller ALAT kan være opptil 5 × ULN ved levermetastaser) , men kan ikke assosieres med samtidig forhøyet bilirubin)

11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode fra screening, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet. Den mannlige partneren til den kvinnelige forsøkspersonen må bruke mannlig kondom pluss, hvis lokalt tilgjengelig, sæddrepende middel i hele denne perioden. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Å ikke delta i seksuell aktivitet i løpet av studiet er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    1. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. ikke har gjennomgått bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller som ikke er postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak).
    2. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig.
    3. Forsøkspersonene må avstå fra å amme mens de er under studien og i 180 dager etter den siste dosen av forsøksproduktet.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med regimer som inneholder nivolumab eller CTLA-4-, PD-L1-, PD-L2- eller PD-1-antagonister eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
2. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av sikkerheten eller studieresultatene.
3. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner (dvs. grad 4-allergi, anafylaktisk reaksjon som forsøkspersonen ikke kom seg fra innen 6 timer etter institusjon av støttebehandling) mot ukjente allergener eller komponenter i studiemedikamentformuleringene.
4. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom (inkludert inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, Wegeners granulomatose) i løpet av de siste 2 årene. Personer med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopecia, Graves sykdom, Hashimoto sykdom, autoimmune sykdommer som vil anses som stabile av hormoner/steroiderstatning eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
5. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden til en intervensjonsstudie.
6. Mottak av konvensjonell eller undersøkelsesbehandling mot kreft som ikke er spesifisert ovenfor innen 28 dager før første dose av kombinasjonsbehandlingen; i tilfelle av monoklonale antistoffer, 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før første dose av kombinasjonsbehandlingen.
7. Enhver samtidig kjemoterapi, immunterapi eller biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
8. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som ikke løst til NCI CTCAE V5.0, grad 0 eller 1 med unntak av alopecia og laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriteriene. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av noen av undersøkelsesproduktene kan inkluderes (f.eks. hørselstap)

9. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av et behandlingsregime. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. datastyrt tomografi (CT)-premedisinering)
10. Anamnese med primær immunsvikt, solid organtransplantasjon eller tuberkulose.
11. Testresultater som indikerer aktiv infeksjon med hepatitt B eller C definert av positivt hepatitt B DNA, hepatitt C RNA eller kjent HIV-infeksjon.
12. Mottak av levende, svekket vaksine innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesprodukter (MERK: Forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og 180 dager etter siste dose undersøkelsesprodukter).
13. Gravide eller ammende kvinner.
14. Større kirurgi (som definert av etterforskeren) innen 4 uker før første dose av behandlingsregimet, eller fortsatt å komme seg etter tidligere kirurgi. Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
15. Annen invasiv malignitet innen 2 år bortsett fra ikke-invasive maligniteter som cervical carcinoma in situ, non-melanomatous carcinomas of the skin, ductal carcinoma in situ of the bryst eller non-invasive blærecarcinom som er/har blitt fjernet kirurgisk.
16. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ustabil angina pectoris, historie med myokarditt, hjerteinfarkt ≤6 måneder eller kongestiv hjertesvikt (som definert av New York Heart Association funksjonell klassifikasjon III eller IV) som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulære arytmier, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke. I tillegg vil deltakere med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved ekkokardiogram bli ekskludert.