En kombinationsterapistrategi för att förhindra anti-PD-1-terapiresistens hos patienter med metastaserad äggstockscancer

Inklusionskriterier:

1. Kunna och vilja ge skriftligt och undertecknat informerat samtycke innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Kvinnor, 18 år eller äldre, med stadium III/IV platina-refraktär ovariecancer (OC) (framskridit på en platinainnehållande regim inom 6 månader efter terapi och adenocarcinomhistologi) som kan utvärderas enligt RECISTv1.1-kriterier som utvecklats med standardbehandling . Deltagare kommer att rekryteras oavsett om de tidigare fått tillgängliga FDA-godkända terapier (inklusive för deltagare med målbara mutationer, såsom BRCA-mutationer)

3. Ämnen kommer att vara berättigade till studieinträde baserat på följande diagnostiska upparbetning:

   1. Anamnes/fysisk undersökning inom 28 dagar före registrering.
   2. Avbildning av målskador inom 28 dagar före registrering.
   3. Studiespecifika bedömningar:
   4. Återhämtning från effekterna av nyligen genomförd operation, strålbehandling eller kemoterapi.
   5. Fri från aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad urinvägsinfektion).
   6. All hormonbehandling riktad mot den maligna tumören måste avbrytas minst en vecka före registrering.
   7. All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören inklusive kemoterapi, målinriktade medel, biologiska medel, immunologiska medel och eventuella undersökningsmedel, måste avbrytas minst 4 veckor före registrering (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C).
   8. All tidigare strålbehandling måste vara avslutad minst 4 veckor före registrering.
   9. Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan större operation.
4. Försökspersonerna måste ha fått och ha utvecklats, vara refraktära eller intoleranta mot standard platinabehandling. Försökspersoner bör inte ha fått mer än 2 tidigare rader av systemisk terapi för återkommande eller metastaserande sjukdom (inklusive både standardvård och undersökningsterapier).

5. Försökspersonerna måste ha minst en lesion som är mätbar med RECIST version 1.1 riktlinjer.

   1. En tidigare bestrålad lesion kan betraktas som en målskada om lesionen är väldefinierad, mätbar enligt RECIST version 1.1 och har tydligt utvecklats.
   2. Försökspersoner som genomgår nya tumörbiopsier måste ha ytterligare icke-målskador som kan biopsieras med acceptabel risk enligt bedömningen av utredaren (valfritt).
6. Försökspersoner måste samtycka till att tillhandahålla arkiverade tumörprover för korrelativa biomarkörstudier. Tumörvävnad måste identifieras och tillgänglighet bekräftas innan studieterapi påbörjas. I miljöer där arkivmaterial inte är tillgängligt eller olämpligt för användning måste försökspersonerna samtycka och genomgå ny tumörbiopsi.
7. Alla försökspersoner uppmuntras att samtycka till och tillhandahålla både förbehandling och under behandling (valfritt) tumörbiopsier.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Resultatpoäng på 2 eller mindre.
9. Enligt utredarens uppfattning kommer sannolikt att slutföra ≥ 8 veckors behandling.

10. Tillräcklig organfunktion som bestäms av:

    a) Hematologiskt: i) Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1 000/mm3) ii) Antal absolut lymfocyter (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Trombocytantal ≥ 10900 /L (100 000/mm3) utan transfusionsstöd inom de första 2 veckorna före första dosen iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL utan transfusionsstöd inom de första 2 veckorna före första dosen b) Njure: i) Beräknat kreatininclearance* (CrCl) eller 24-timmars urin CrCl > 50 mL/minut c) Lever: i) Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); för personer med dokumenterat/misstänkt Gilberts syndrom, bilirubin ≤ 3 × ULN ii) Aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ASAT och/eller ALAT kan vara upp till 5 × ULN i närvaro av levermetastaser , men kan inte associeras med samtidig förhöjt bilirubin)

11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod från screening, och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 180 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten. Den manliga partnern till den kvinnliga försökspersonen måste använda manlig kondom plus, om lokalt tillgängligt, spermiedödande medel under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Att inte delta i sexuell aktivitet under studiens varaktighet är en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla preventivmedel.

    1. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. inte har genomgått bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller som inte är postmenopausala (definierad som 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak).
    2. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt.
    3. Försökspersoner måste avstå från att amma under studien och i 180 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har fått tidigare behandling med regimer som innehåller nivolumab eller CTLA-4, PD-L1, PD-L2 eller PD-1-antagonister eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller immunkontrollvägar.
2. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat.
3. Historik med allvarliga allergiska reaktioner (d.v.s. grad 4-allergi, anafylaktisk reaktion från vilken försökspersonen inte återhämtade sig inom 6 timmar efter att den stödjande vården påbörjats) mot några okända allergener eller någon del av studieläkemedlets formuleringar.
4. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, Wegeners granulomatosis) under de senaste 2 åren. Patienter med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopeci, Graves sjukdom, Hashimoto sjukdom, autoimmuna sjukdomar som anses vara stabila av hormoner/steroidersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
5. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
6. Mottagande av någon konventionell eller experimentell anticancerterapi som inte på annat sätt anges ovan inom 28 dagar före den första dosen av kombinationsbehandlingen; i fallet med monoklonala antikroppar, 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av kombinationsbehandlingen.
7. Eventuell samtidig kemoterapi, immunterapi eller biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel.
8. Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som att de inte har lösts till NCI CTCAE V5.0, grad 0 eller 1 med undantag för alopeci och laboratorievärden som anges enligt inklusionskriterierna. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av någon av undersökningsprodukterna kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning)

9. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av någon behandlingsregim. Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
   3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi (CT))
10. Historik med primär immunbrist, solida organtransplantationer eller tuberkulos.
11. Testresultat som indikerar aktiv infektion med hepatit B eller C definierad av positivt hepatit B DNA, hepatit C RNA eller känd HIV-infektion.
12. Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av försöksprodukter (OBS: Försökspersoner, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och 180 dagar efter den sista dosen av försöksprodukter).
13. Gravida eller ammande kvinnor.
14. Större operation (enligt utredarens definition) inom 4 veckor före första dosen av behandlingsregimen, eller fortfarande återhämta sig från tidigare operation. Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabel.
15. Annan invasiv malignitet inom 2 år med undantag för icke-invasiva maligniteter såsom cervixcarcinom in situ, icke-melanomatöst hudkarcinom, ductal carcinom in situ i bröstet eller icke-invasiv blåscancer som har/har avlägsnats kirurgiskt.
16. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris, myokardit i anamnesen, hjärtinfarkt ≤6 månader eller kongestiv hjärtsvikt (enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification III eller IV) som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke. Dessutom kommer deltagare med en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 % genom ekokardiogram att exkluderas.