健康な高齢者のアンチエイジ栄養補助食品：proBNPage削減試験 (PBAR)

A) 背景

人間の寿命は比較的長いため、寿命に対する治療の効果を評価するには、同様に長い研究が必要です. さらに、死亡率の大幅な低下を実証するには、大量のサンプルも必要です。 したがって、いくつかの有望な治療法が動物モデルで発見されたにもかかわらず、ヒトでの有効性の証拠はまだ得られていません.

これらの困難を克服しようとして、生物学的年齢のいくつかの指標が提案されています。 生物学的年齢は、個人がどれだけ死に近づいているかを示す、実年齢よりも信頼できる尺度として定義できます。 そのような指標が利用可能である場合、可能な治療法の有効性を評価することは比較的簡単です.比較的小さなグループでの1年または2年の追跡調査は、指標の上昇の停止または逆転さえも確認するのに十分かもしれません.

2020 年に、著者らは生物学的年齢の代理を推定する新しい簡単な方法、「proBNPage」を提案しました。これは、単一の実験変数 NT-proBNP (B 型ナトリウム利尿ペプチド前駆体の N 末端フラグメント) から開始します。 NT-proBNP は、ほとんどの研究室で簡単に測定できます。 機械的または虚血性ストレスを受けている心室および心房の心筋から放出されるため、心不全のマーカーとして一般的に使用されます。 いくつかの研究 (横断的および縦断的) は、このマーカーが年齢とともに徐々に増加することを示しています。 これは、心血管疾患のない被験者でも死亡リスクの優れた指標であり、特に著者らは、NT-proBNP が実年齢よりも心血管死亡率および全死因死亡率と強く関連していることを示しています。 さらに、NT-proBNP は、以前に生物学的年齢のバイオマーカーとして提案されたすべての主要な検査変数よりも、暦年齢と強く相関しています (著者およびその後他の人によって示されているように)。 したがって、NT-proBNP による実年齢の回帰直線の式から出発して、著者らは、NT-proBNP の血中濃度から年単位で「proBNPage」を計算できる、性別ごとに 1 つずつ、2 つの簡単な式を得ました。 .

総死亡率と心血管死亡率に加えて、著者らは、老化の他の指標がproBNPageと独立して関連していることを示しました.以前の心筋梗塞、以前の脳卒中、末梢動脈疾患、および以前の動脈血行再建術。 さらに、他の研究者による最近の研究では、ヨーロッパ人集団の 4 つのコホートにおけるゲノム、プロテオミクス、およびメタボロミクス データから得られた 35000 を超える臨床および実験バイオマーカーの中で、NT-proBNP は障害のない被験者のフレイルと最も強く関連するマーカーでした。 最後に、高齢者集団では、さらに最近の研究で、NT-proBNP が 20 の検査変数の中で内因性能力低下の唯一の独立した危険因子であり、運動、聴覚、視覚障害、老化のいくつかの特徴的な心理的側面と関連していることが示されました。 .

proBNPage の実​​際の使用の可能性を初めてテストするために、著者らは一連の老化防止栄養補助食品によって誘発される効果を評価することを目的とした研究を設計しました。これは以前の研究で興味深い結果をもたらしました。 治療法の選択について、著者は、利用可能な科学的証拠、安全性、および市場での物質の入手の容易さの間で最善の妥協点を探りました。

コエンザイム Q10 (CoQ10): セレンと組み合わせて、一般集団のサンプルで心血管死亡率を低下させることが実証されている唯一の抗酸化物質です。

セレン：セレンタンパク質は、私たちの生物の抗酸化システムに貢献しています. さらに、セレンには抗炎症作用があり、甲状腺ホルモンの代謝に関与しています。

レスベラトロール: 強力な抗酸化物質、テロメラーゼ活性化剤、およびラパマイシン (TOR) システムの標的の阻害剤の可能性があります。

TA-65: ヒトのテロメアを延長する能力が証明されているアストラガルス・メンブラナセウス由来のテロメラーゼ活性化剤。

B) 研究の説明

設計: 3 つの治療群 (1 つのプラセボ群と 2 つの栄養補助食品治療群) への層別無作為化による二重盲検臨床試験

主な目的：パラメータ（有意な増加に達する時間、増加の大きさ、およびその変動性）を見つけるために、2年間続く縦断的研究の文脈で、プラセボ群におけるproBNPageの自発的な傾向を説明することアンチエイジング治療に関する将来の研究を計画するため。

副次的な目的: パイロット研究により、提案された治療法が proBNPage の進行を制限する可能性を 2 年間の研究で説明し、プラセボ群で観察されたものと比較して、将来の多施設の実現可能性と組織のニーズを調査するアンチエイジング治療の試験。

研究期間: 2 年

サンプルサイズ: 各 40 人の被験者からなる 3 つのグループ = 120 人の被験者

施設に収容されていない、男女の健康な高齢者ボランティアが研究に含まれます。 彼らの名前と住所は、公衆衛生サービスが提供するリストから取得されます。対象者には、65 ～ 80 歳で、1 日 4 種類以下の薬を服用し、最近 (3 年未満) 入院していない被験者が含まれます。 無作為に選んだ上記の特徴を持つ 2000 人の被験者は、参加への招待状と、予備的な健康状態評価のための簡単な質問票を受け取ります。 受け入れのために、ボランティアは編集したアンケートを郵送で返送します。 500人が回答すると予想され、アンケートで提供された情報に従って、そのうち200人が選択され（包含および除外基準を参照）、最初の訪問のために電話で呼び出されます.

スクリーニング評価（訪問1） インフォームドコンセントに署名した後、参加を希望する被験者は既往歴調査（以前の疾患、生活習慣、日常生活の基礎活動（ADL）、日常生活の道具的活動（IADL）、危険因子および投薬）を受ける健康診断（体重、身長、血圧、酸素飽和度）、心電図および空腹時静脈血採取（血算、総コレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、Na、K、 Ca、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、γ グルタミル トランスペプチダーゼ、クレアチン ホスホキナーゼ、赤血球沈降速度、C 反応性タンパク質、血糖、糖化ヘモグロビン、国際正規化比、活性化部分トロンボプラスチン時間、および (男性の場合) 合計および遊離前立腺-特異抗原）。 包含および除外基準に従って、120 人の被験者が無作為に選択されます。

ランダム化

選択された 120 人の患者は、次の特徴を持つ 4 つの層に細分されます。

年齢 >= 男性の平均年齢の男性

年齢の男性 < 男性の年齢の中央値

年齢 >= 女性の平均年齢の女性

年齢の女性 < 女性の年齢の中央値

無作為化リストを使用して、各階層に属する被験者を 3 つの治療グループに均等に分配するため、グループ間での年齢と性別の関連する偶然の置換が回避されます。

ベースライン評価 (訪問 2) 選択された被験者は、NT-proBNP 測定のために静脈採血を受けます。 これは、市販のキット (Quidel) を使用して、蛍光免疫アッセイによって実行されます。

その後の評価: 訪問 3: 14 日 - 訪問 4: 3 か月 - 訪問 5: 6 か月 - 訪問 6: 12 か月 - 訪問 7: 18 か月 - 訪問 8: 24 か月。

活動予定

栄養補助食品の安全性の検証: a) 考えられる有害反応に関するアンケート (すべての訪問); b) 血液検査 (訪問 1 と同様)、ECG、体重、血圧、酸素飽和度 (訪問 1、3、4、6、8)。

NT-proBNP の測定による proBNPage の縦方向の変化 (訪問 2、5、6、7、8)。

栄養補助食品が機能的虚弱指標に及ぼす可能性のある影響の評価: a) ステップテスト; b) ハンドグリップ; c) Euro QoL-5 Dimension アンケート (訪問 2、5、6、7、8)。

6か月ごとに、治療ボックスの取り扱い、以前のパッケージの収集、および実際に行われた治療のチェック（訪問2、5、6、7、8）。

考えられる有害事象、介在疾患または治療法のバリエーションの検証、および考えられる死亡の原因の検索 (すべての訪問)

C) 統計分析

サンプル サイズは、反復測定 ANOVA で、第 1 タイプのエラーの確率が < 0.05、第 2 タイプのエラーの確率が < 0.20 (検出力 0.80) になるように計算されました。 以前の研究で得られたパラメーターを使用すると、各グループの最小サイズは 9 でした (相互作用の場合)。 ドロップアウトの可能性を考慮し、可能なサブグループ分析を可能にするために、4 倍のサンプル、つまりグループあたり 40 人の被験者が適しています。

統計的手順 研究の主な目的 (proBNPage の有意な増加に達するまでの時間、増加の大きさ、およびその変動性を確立すること) には、訪問 5 (6 か月) での proBNPage 値のペア データのスチューデントの t との比較が必要です。 、6 (12 か月)、7 (18 か月)、および 8 (24 か月) と、プラセボ群の訪問 2 (ベースライン) の値。

治療の効果は、完成した症例と治療意図モデルの両方を考慮して評価されます。 グループ内のｐｒｏＢＮＰａｇｅの変動（デルタ）は、「相互内間相互作用」を参照して、反復測定ＡＮＯＶＡによってグループ間で比較される。 全体を通して両側検定が実行され、P 値 < 0.05 が有意と見なされます。