Anti-age kosttillskott hos friska äldre vuxna: proBNPage Reduction Trial (PBAR)

En bakgrund

Människans liv är relativt långt så att det behövs lika långa studier för att bedöma effekten av någon behandling på livslängden. För att påvisa betydande minskningar av dödligheten behövs dessutom stora prover. Således, även om flera lovande behandlingar har hittats i djurmodeller, har bevis på effekt hos människor inte kommit ännu.

I ett försök att övervinna dessa svårigheter har flera indikatorer på biologisk ålder föreslagits. Biologisk ålder kan definieras som ett mått, mer tillförlitligt än kronologisk ålder, på hur nära döden en individ är. Om en sådan indikator fanns tillgänglig skulle det vara relativt enkelt att bedöma effektiviteten av möjliga behandlingar: ett eller två års uppföljning i relativt små grupper kan vara tillräckligt för att fastställa arresteringen eller till och med inverteringen av ökningen av indikatorn.

År 2020 föreslog författarna en ny enkel metod för att uppskatta ett surrogat av biologisk ålder, "proBNPage", utgående från en enda laboratorievariabel, NT-proBNP (det N-terminala fragmentet av typ-B natriuretisk peptidprekursor). NT-proBNP är lätt mätbar i de flesta laboratorier. Det används vanligtvis som en markör för hjärtsvikt, eftersom det frigörs från ventrikulärt och förmaksmyokardiet som utsätts för mekanisk eller ischemisk stress. Flera studier (både tvärsnitts- och longitudinella) har visat att denna markör progressivt ökar med åldern. Det är en bra indikator på risken för dödsfall även hos försökspersoner utan hjärt-kärlsjukdomar och i synnerhet har författarna visat att NT-proBNP är associerat med kardiovaskulär dödlighet och dödlighet av alla orsaker starkare än kronologisk ålder. Dessutom är NT-proBNP korrelerad med kronologisk ålder starkare än alla de huvudsakliga laboratorievariablerna som tidigare föreslagits som biomarkörer för biologisk ålder (som visat av författarna och därefter även av andra). Med utgångspunkt från ekvationerna av regressionslinjerna för kronologisk ålder med NT-proBNP erhöll författarna alltså två enkla formler, en för varje kön, som tillåter beräkning av "proBNPage", i år, från blodkoncentrationen av NT-proBNP .

Förutom total och kardiovaskulär dödlighet har författarna visat att andra indikatorer på åldrande är oberoende associerade med proBNPage, såsom antal sjukdomar, gångproblem, konditionen bedömd med ett tvåstegstest och självutvärdering av hälsotillstånd, utöver tidigare hjärtinfarkt, tidigare stroke, perifer artärsjukdom och tidigare arteriella revaskulariseringar. Dessutom, i en nyligen genomförd studie av andra forskare, bland mer än 35 000 kliniska och laboratoriebiomarkörer erhållna från genomiska, proteomiska och metabolomiska data i 4 kohorter av europeiska populationer, var NT-proBNP den markör som var starkast associerad med svaghet hos personer utan funktionshinder. Slutligen, i en äldre vuxen befolkning, har ytterligare en nyligen genomförd studie visat att NT-proBNP var den enda oberoende riskfaktorn för minskad inneboende kapacitet bland 20 laboratorievariabler, associerad med rörelse-, hörsel- och synstörningar och med några karakteristiska psykologiska aspekter av åldrande .

För att för första gången testa den möjliga praktiska användningen av proBNPage har författarna utformat en studie som syftar till att bedöma effekterna som induceras på det av en serie anti-age kosttillskott, som i tidigare studier har gett intressanta resultat. För valet av behandlingar har författarna sökt den bästa kompromissen bland tillgängliga vetenskapliga bevis, säkerhet och enkelhet att få tag på substanserna på marknaden.

Koenzym Q10 (CoQ10): det är den enda antioxidanten som har visat sig minska kardiovaskulär dödlighet, i kombination med selen, i ett urval av den allmänna befolkningen.

Selen: selenoproteiner bidrar till antioxidantsystemen i vår organism. Dessutom har selen antiinflammatoriska effekter och är involverat i metabolismen av sköldkörtelhormoner.

Resveratrol: kraftfull antioxidant, möjlig telomerasaktivator och hämmare av målet för rapamycin (TOR) systemet.

TA-65: telomerasaktivator härledd från Astragalus Membranaceus med bevisad förmåga att förlänga telomerer hos människor.

B) Studiebeskrivning

Design: Dubbelblind klinisk prövning med stratifierad randomisering i 3 behandlingsgrupper (en placebogrupp och två kosttillskottsbehandlade grupper)

Primärt mål: Att beskriva, inom ramen för en longitudinell studie som pågår i 2 år, den spontana trenden av proBNPage i placebogruppen, för att hitta parametrarna (tid för att nå en signifikant ökning, storleken på ökningen och dess variation) användbara för planering av framtida studier om anti-aging behandlingar.

Sekundärt mål: Att beskriva, med en pilotstudie, potentialen hos de föreslagna behandlingarna för att begränsa progressionen av proBNPage, under de 2 studieåren, jämfört med vad som observeras i placebogruppen, för att utforska genomförbarheten och organisatoriska behov av framtida multicenter försök med anti-aging behandlingar.

Studietid: 2 år

Provstorlek: 3 grupper om vardera 40 försökspersoner = 120 försökspersoner

Icke-institutionaliserade friska äldre frivilliga av båda könen kommer att inkluderas i studien. Deras namn och adresser kommer att hämtas från listor som tillhandahålls av den offentliga hälso- och sjukvården, inklusive personer i åldern 65-80 år, som inte tar mer än 4 läkemedel om dagen och utan nyligen (< 3 år) sjukhusinläggningar. Genom slumpmässiga val kommer 2000 försökspersoner med ovanstående egenskaper att få ett brev med inbjudan att delta, tillsammans med ett kort frågeformulär för preliminär hälsotillståndsbedömning. För acceptans kommer volontärerna att skicka tillbaka det sammanställda frågeformuläret per post. Femhundra förväntas svara och enligt informationen i frågeformulären kommer 200 av dem att väljas ut (se inklusions- och uteslutningskriterier) och kallas per telefon till det första besöket.

Screeningsbedömning (besök 1) Efter att ha undertecknat det informerade samtycket kommer de försökspersoner som är villiga att delta genomgå en anamnestisk undersökning (tidigare sjukdomar, levnadsvanor, basala aktiviteter i det dagliga livet (ADL), instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (IADL), riskfaktorer och mediciner tas, med all tillgänglig dokumentation kontrollerad), läkarundersökning (med vikt, längd, blodtryck och syremättnad), EKG och fastande venös blodprovtagning (för fullständigt blodvärde, totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, kreatinin, Na, K, Ca, glutaminoxaloättiksyratransaminas, glutaminpyrodruvtransaminas, gammaglutamyltranspeptidas, kreatinfosfokinas, erytrocytsedimentationshastighet, C-reaktivt protein, blodsocker, glykerat hemoglobin, internationellt normaliserat förhållande, aktiverad partiell tromboplastintid och total tid för fritt prostata och (hos män) -specifikt antigen). Enligt inklusions- och exkluderingskriterierna kommer 120 försökspersoner att väljas ut för att randomiseras.

Randomisering

De 120 utvalda patienterna kommer att delas in i 4 strata med följande egenskaper:

Män med ålder >= mäns medianålder

Män med ålder < mäns medianålder

Kvinnor med ålder >= kvinnors medianålder

Kvinnor med ålder < kvinnors medianålder

Med hjälp av randomiseringslistor kommer försökspersonerna som tillhör varje stratum att fördelas jämnt mellan de 3 behandlingsgrupperna, så att relevanta tillfälliga förskjutningar av ålder och kön mellan grupperna undviks.

Baslinjebedömning (besök 2) De utvalda försökspersonerna kommer att genomgå venöst blodprov för NT-proBNP-mätning. Detta kommer att utföras genom fluorescensimmunanalys med kommersiellt tillgängliga kit (Quidel).

Efterföljande bedömningar: Besök 3: 14 dagar - Besök 4: 3 månader - Besök 5: 6 månader - Besök 6: 12 månader - Besök 7: 18 månader - Besök 8: 24 månader.

Schemalagda aktiviteter

Verifiering av säkerheten för kosttillskott med: a) frågeformulär för möjliga biverkningar (alla besök); b) blodprov (som vid besök 1), EKG, kroppsvikt, blodtryck och syremättnad (besök 1,3,4,6,8).

Longitudinella förändringar av proBNPage, med mätning av NT-proBNP (besök 2,5,6,7,8).

Bedömning av möjliga effekter av kosttillskott på funktionella svaghetsindikatorer: a) Stegtest; b ) Handtag; c) Euro QoL-5 Dimension frågeformulär (Besök 2,5,6,7,8).

Var 6:e ​​månad, utlämning av behandlingslådor, hämtning av tidigare förpackningar och kontroll av verkligen gjorda behandlingar (Besök 2,5,6,7,8).

Verifiering av möjliga biverkningar, ingripande sjukdomar eller variationer av terapi och sökning efter orsaker till möjliga dödsfall (alla besök)

C) Statistisk analys

Provstorleken beräknades med målet att i upprepade mätningar ANOVA ha en sannolikhet för första typfel < 0,05 och en sannolikhet för andra typfel < 0,20 (potens 0,80). Med hjälp av parametrar som erhållits i våra tidigare studier var den minsta storleken för varje grupp 9 (för interaktion mellan interna). För att ta hänsyn till troligt avhopp och för att möjliggöra en eventuell subgruppsanalys kommer ett fyrfaldigt urval att vara lämpligt, det vill säga med 40 försökspersoner per grupp.

Statistiska procedurer Det primära målet med studien (att fastställa tiden för att nå en signifikant ökning av proBNPage, storleken på ökningen och dess variabilitet) kräver jämförelse, med Students t för parade data, av proBNPage-värden vid besök 5 (6 månader) , 6 (12 månader), 7 (18 månader) och 8 (24 månader) med värdet vid besök 2 (baslinje) i placebogruppen.

Effekterna av behandlingar kommer att bedömas med hänsyn till både de avslutade fallen och en intention-to-treat-modell. Variationerna (delta) av proBNPage inom grupper kommer att jämföras mellan grupper genom upprepade mätningar ANOVA, med hänvisning till "mellan-inom interaktionen". Tvåsidiga tester kommer att utföras genomgående, och P-värden < 0,05 kommer att anses vara signifikanta.