Anti-Age-Nahrungsergänzungsmittel bei gesunden älteren Erwachsenen: die proBNPage-Reduktionsstudie (PBAR)

Ein Hintergrund

Das menschliche Leben ist relativ lang, so dass zur Beurteilung der Wirkung einer Behandlung auf die Langlebigkeit ähnlich lange Studien erforderlich sind. Darüber hinaus sind große Stichproben erforderlich, um eine signifikante Verringerung der Sterblichkeit nachzuweisen. Obwohl mehrere vielversprechende Behandlungen in Tiermodellen gefunden wurden, ist der Beweis für die Wirksamkeit beim Menschen noch nicht erbracht.

In einem Versuch, diese Schwierigkeiten zu überwinden, wurden mehrere Indikatoren für das biologische Alter vorgeschlagen. Das biologische Alter kann als zuverlässigeres Maß als das chronologische Alter dafür definiert werden, wie nahe eine Person dem Tod ist. Wenn ein solcher Indikator verfügbar wäre, wäre die Bewertung der Wirksamkeit möglicher Behandlungen relativ einfach: Ein oder zwei Jahre Nachbeobachtung in relativ kleinen Gruppen könnten ausreichen, um den Stillstand oder sogar die Umkehrung des Anstiegs des Indikators festzustellen.

Im Jahr 2020 schlugen die Autoren eine neue einfache Methode zur Schätzung eines Surrogats des biologischen Alters vor, die „proBNPage“, ausgehend von einer einzigen Laborvariablen, NT-proBNP (dem N-terminalen Fragment des natriuretischen Peptidvorläufers vom Typ B). NT-proBNP ist in den meisten Labors leicht messbar. Es wird häufig als Marker für Herzinsuffizienz verwendet, da es aus dem ventrikulären und atrialen Myokard freigesetzt wird, das mechanischer oder ischämischer Belastung ausgesetzt ist. Mehrere Studien (sowohl Querschnitts- als auch Längsschnittstudien) haben gezeigt, dass dieser Marker mit zunehmendem Alter progressiv zunimmt. Es ist ein guter Indikator für das Sterberisiko auch bei Probanden ohne kardiovaskuläre Erkrankungen, und insbesondere haben die Autoren gezeigt, dass NT-proBNP stärker mit kardiovaskulärer und Gesamtmortalität assoziiert ist als das chronologische Alter. Darüber hinaus korreliert NT-proBNP stärker mit dem chronologischen Alter als alle wichtigen Laborvariablen, die zuvor als Biomarker des biologischen Alters vorgeschlagen wurden (wie von den Autoren und später auch von anderen gezeigt). So erhielten die Autoren ausgehend von den Gleichungen der Regressionsgeraden des chronologischen Alters mit NT-proBNP zwei einfache Formeln, eine für jedes Geschlecht, die die Berechnung von „proBNPage“ in Jahren aus der Blutkonzentration von NT-proBNP erlauben .

Neben der Gesamt- und der kardiovaskulären Sterblichkeit haben die Autoren gezeigt, dass weitere Indikatoren des Alterns unabhängig mit proBNPage assoziiert sind, wie z. B. die Anzahl der Krankheiten, Gehprobleme, die mit einem Zwei-Stufen-Test bewertete Fitness und die Selbsteinschätzung des Gesundheitszustands früherer Myokardinfarkt, früherer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit und frühere arterielle Revaskularisationen. Darüber hinaus war in einer kürzlich von anderen Forschern durchgeführten Studie unter mehr als 35.000 klinischen und Labor-Biomarkern, die aus genomischen, proteomischen und metabolomischen Daten in 4 Kohorten europäischer Bevölkerungsgruppen gewonnen wurden, NT-proBNP der Marker, der am stärksten mit Gebrechlichkeit bei Probanden ohne Behinderung in Verbindung gebracht wurde. Schließlich hat eine weitere neuere Studie bei einer älteren Erwachsenenpopulation gezeigt, dass NT-proBNP der einzige unabhängige Risikofaktor für eine reduzierte intrinsische Kapazität unter 20 Laborvariablen war, der mit Fortbewegung, Hör- und Sehstörungen und einigen charakteristischen psychologischen Aspekten des Alterns in Verbindung gebracht wird .

Um zum ersten Mal den möglichen praktischen Nutzen von proBNPage zu testen, haben die Autoren eine Studie konzipiert, die darauf abzielt, die Auswirkungen einer Reihe von Anti-Aging-Nahrungsergänzungsmitteln zu bewerten, die in früheren Studien interessante Ergebnisse geliefert haben. Für die Auswahl der Behandlungen haben die Autoren den besten Kompromiss zwischen verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnissen, Sicherheit und einfacher Beschaffung der Substanzen auf dem Markt gesucht.

Coenzym Q10 (CoQ10): Es ist das einzige Antioxidans, das in Kombination mit Selen bei einer Stichprobe der Allgemeinbevölkerung nachweislich die kardiovaskuläre Sterblichkeit senkt.

Selen: Selenoproteine ​​tragen zu den antioxidativen Systemen unseres Organismus bei. Darüber hinaus wirkt Selen entzündungshemmend und ist am Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone beteiligt.

Resveratrol: starkes Antioxidans, möglicher Telomerase-Aktivator und Inhibitor des Zielsystems Rapamycin (TOR).

TA-65: Telomerase-Aktivator aus Astragalus Membranaceus mit nachgewiesener Fähigkeit, Telomere beim Menschen zu verlängern.

B) Studienbeschreibung

Design: Doppelblinde klinische Studie mit stratifizierter Randomisierung in 3 Behandlungsgruppen (eine Placebogruppe und zwei mit Nahrungsergänzungsmitteln behandelte Gruppen)

Primäres Ziel: Im Rahmen einer 2-jährigen Längsschnittstudie den spontanen Trend von proBNPage in der Placebogruppe zu beschreiben, um die Parameter (Zeit bis zum Erreichen eines signifikanten Anstiegs, Ausmaß des Anstiegs und seiner Variabilität) nützlich zu finden für die Planung zukünftiger Studien zu Anti-Aging-Behandlungen.

Sekundäres Ziel: Mit einer Pilotstudie das Potenzial der vorgeschlagenen Behandlungen zur Begrenzung des Fortschreitens von proBNPage über die 2 Studienjahre im Vergleich zu dem, was in der Placebogruppe beobachtet wird, zu beschreiben, um die Machbarkeit und die organisatorischen Anforderungen eines zukünftigen Multicenters zu untersuchen Studien zu Anti-Aging-Behandlungen.

Studiendauer: 2 Jahre

Stichprobengröße: 3 Gruppen mit je 40 Probanden = 120 Probanden

Nicht institutionalisierte gesunde ältere Freiwillige beiderlei Geschlechts werden in die Studie eingeschlossen. Ihre Namen und Adressen werden aus Listen erhalten, die vom öffentlichen Gesundheitsdienst bereitgestellt werden, einschließlich Personen im Alter von 65 bis 80 Jahren, die nicht mehr als 4 Medikamente pro Tag einnehmen und ohne kürzliche Krankenhauseinweisungen (< 3 Jahre). Per Zufallsauswahl erhalten 2000 Probanden mit den oben genannten Merkmalen ein Schreiben mit der Einladung zur Teilnahme, zusammen mit einem kurzen Fragebogen zur vorläufigen Einschätzung des Gesundheitszustands. Zur Annahme senden die Freiwilligen den zusammengestellten Fragebogen per Post zurück. Es werden 500 Antworten erwartet, von denen 200 gemäß den Angaben in den Fragebögen ausgewählt (siehe Ein- und Ausschlusskriterien) und telefonisch zum ersten Besuch eingeladen werden.

Screening-Beurteilung (Besuch 1) Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die teilnahmewilligen Probanden anamnestisch untersucht (Vorerkrankungen, Lebensgewohnheiten, basale Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL), instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL), Risikofaktoren und Medikamente genommen, alle verfügbaren Unterlagen überprüft), ärztliche Untersuchung (mit Gewicht, Größe, Blutdruck und Sauerstoffsättigung), EKG und venöse Blutabnahme (für großes Blutbild, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, Kreatinin, Na, K, Ca, Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase, Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Kreatinphosphokinase, Erythrozyten-Sedimentationsrate, C-reaktives Protein, Blutzucker, glykiertes Hämoglobin, international normalisiertes Verhältnis, aktivierte partielle Thromboplastinzeit und (bei Männern) gesamte und freie Prostata -spezifisches Antigen). Gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien werden 120 Probanden für die Randomisierung ausgewählt.

Randomisierung

Die 120 ausgewählten Patienten werden in 4 Schichten mit folgenden Merkmalen unterteilt:

Männer mit einem Alter >= dem Durchschnittsalter der Männer

Männer mit einem Alter < dem Durchschnittsalter der Männer

Frauen mit einem Alter >= dem Durchschnittsalter der Frauen

Frauen mit einem Alter < dem Durchschnittsalter der Frauen

Anhand von Randomisierungslisten werden die zu jeder Schicht gehörenden Probanden gleichmäßig auf die 3 Behandlungsgruppen verteilt, so dass relevante zufällige Verschiebungen von Alter und Geschlecht zwischen den Gruppen vermieden werden.

Baseline-Beurteilung (Besuch 2) Den ausgewählten Probanden wird eine venöse Blutentnahme für die NT-proBNP-Messung unterzogen. Dies wird durch einen Fluoreszenz-Immunassay unter Verwendung von im Handel erhältlichen Kits (Quidel) durchgeführt.

Nachfolgende Beurteilungen: Besuch 3: 14 Tage - Besuch 4: 3 Monate - Besuch 5: 6 Monate - Besuch 6: 12 Monate - Besuch 7: 18 Monate - Besuch 8: 24 Monate.

Geplante Aktivitäten

Überprüfung der Unbedenklichkeit von Nahrungsergänzungsmitteln mit: a) Fragebogen zu möglichen Nebenwirkungen (alle Besuche); b) Bluttests (wie bei Besuch 1), EKG, Körpergewicht, Blutdruck und Sauerstoffsättigung (Besuche 1,3,4,6,8).

Längsveränderungen von proBNPage, mit Messung von NT-proBNP (Besuche 2,5,6,7,8).

Bewertung möglicher Wirkungen von Nahrungsergänzungsmitteln auf funktionelle Gebrechlichkeitsindikatoren: a) Stufentest; b) Handgriff; c) Euro QoL-5 Dimension Fragebogen (Besuche 2,5,6,7,8).

Alle 6 Monate Übergabe der Behandlungsboxen, Abholung früherer Pakete und Überprüfung der tatsächlich durchgeführten Behandlungen (Besuche 2,5,6,7,8).

Verifizierung möglicher unerwünschter Ereignisse, intervenierter Erkrankungen oder Therapievarianten und Suche nach möglichen Todesursachen (alle Visiten)

C) Statistische Analyse

Die Stichprobengröße wurde mit dem Ziel berechnet, bei ANOVA mit wiederholten Messungen eine Wahrscheinlichkeit für einen Fehler erster Art < 0,05 und eine Wahrscheinlichkeit für einen Fehler zweiter Art < 0,20 (Potenz 0,80) zu haben. Unter Verwendung von Parametern, die in unseren früheren Studien erhalten wurden, war die Mindestgröße für jede Gruppe 9 (für Interaktionen zwischen und innerhalb). Um mögliche Ausfälle zu berücksichtigen und eine mögliche Untergruppenanalyse zu ermöglichen, ist eine vierfache Stichprobe zweckmäßig, dh mit 40 Probanden pro Gruppe.

Statistische Verfahren Das primäre Ziel der Studie (Bestimmung der Zeit bis zum Erreichen eines signifikanten Anstiegs von proBNPage, des Ausmaßes des Anstiegs und seiner Variabilität) erfordert den Vergleich der proBNPage-Werte bei Visiten 5 (6 Monate) mit Student's t für gepaarte Daten. , 6 (12 Monate), 7 (18 Monate) und 8 (24 Monate) mit dem Wert bei Besuch 2 (Basislinie) in der Placebo-Gruppe.

Die Auswirkungen der Behandlungen werden sowohl anhand der abgeschlossenen Fälle als auch anhand eines Intention-to-treat-Modells bewertet. Die Variationen (Delta) von proBNPage innerhalb von Gruppen werden zwischen Gruppen durch ANOVA mit wiederholten Messungen unter Bezugnahme auf die "Zwischen-innerhalb-Wechselwirkung" verglichen. Zweiseitige Tests werden durchgehend durchgeführt, und P-Werte < 0,05 werden als signifikant angesehen.