Suplementos dietéticos antiidade em idosos saudáveis: o estudo de redução proBNPage (PBAR)

Um plano de fundo

A vida humana é relativamente longa, de modo que, para avaliar o efeito de qualquer tratamento na longevidade, são necessários estudos igualmente longos. Além disso, para demonstrar reduções significativas na mortalidade, grandes amostras também são necessárias. Assim, embora vários tratamentos promissores tenham sido encontrados em modelos animais, ainda não há evidências de eficácia em humanos.

Na tentativa de superar essas dificuldades, vários indicadores de idade biológica têm sido propostos. A idade biológica pode ser definida como uma medida, mais confiável do que a idade cronológica, de quanto um indivíduo está próximo da morte. Se tal indicador estivesse disponível, avaliar a eficácia de possíveis tratamentos seria relativamente fácil: um ou dois anos de acompanhamento em grupos relativamente pequenos podem ser suficientes para verificar a parada ou mesmo a inversão da ascensão do indicador.

Em 2020, os autores propuseram um novo método simples para estimar um substituto da idade biológica, o "proBNPage", a partir de uma única variável de laboratório, NT-proBNP (o fragmento N-terminal do precursor do peptídeo natriurético tipo B). O NT-proBNP é facilmente mensurável na maioria dos laboratórios. É comumente utilizado como marcador de insuficiência cardíaca, pois é liberado do miocárdio ventricular e atrial submetido a estresse mecânico ou isquêmico. Vários estudos (transversais e longitudinais) demonstraram que esse marcador aumenta progressivamente com a idade. É um bom indicador do risco de morte mesmo em indivíduos sem doenças cardiovasculares e, em particular, os autores demonstraram que o NT-proBNP está associado à mortalidade cardiovascular e por todas as causas mais fortemente do que a idade cronológica. Além disso, o NT-proBNP está correlacionado com a idade cronológica mais fortemente do que todas as principais variáveis ​​laboratoriais previamente propostas como biomarcadores da idade biológica (conforme demonstrado pelos autores e posteriormente também por outros). Assim, partindo das equações das linhas de regressão da idade cronológica com NT-proBNP, os autores obtiveram duas fórmulas simples, uma para cada sexo, que permitem calcular o "proBNPage", em anos, a partir da concentração sanguínea de NT-proBNP .

Além da mortalidade total e cardiovascular, os autores mostraram que outros indicadores de envelhecimento estão associados de forma independente ao proBNPage, como a contagem de doenças, problemas de locomoção, o condicionamento físico avaliado por um teste de duas etapas e a autoavaliação do estado de saúde, além de infarto do miocárdio prévio, acidente vascular cerebral prévio, doença arterial periférica e revascularizações arteriais prévias. Além disso, em um estudo recente de outros investigadores, entre mais de 35.000 biomarcadores clínicos e laboratoriais obtidos a partir de dados genômicos, proteômicos e metabolômicos em 4 coortes de populações europeias, o NT-proBNP foi o marcador mais fortemente associado à fragilidade em indivíduos sem deficiência. Finalmente, em uma população de idosos, um estudo mais recente mostrou que o NT-proBNP foi o único fator de risco independente de capacidade intrínseca reduzida entre 20 variáveis ​​laboratoriais, estando associado a distúrbios de locomoção, audição e visão e a alguns aspectos psicológicos característicos do envelhecimento .

Para testar, pela primeira vez, o possível uso prático do proBNPage, os autores desenharam um estudo destinado a avaliar os efeitos induzidos por uma série de suplementos alimentares anti-idade, que em estudos anteriores forneceram resultados interessantes. Para a escolha dos tratamentos, os autores buscaram o melhor compromisso entre as evidências científicas disponíveis, a segurança e a facilidade de obtenção das substâncias no mercado.

Coenzima Q10 (CoQ10): é o único antioxidante que demonstrou reduzir a mortalidade cardiovascular, em combinação com o selênio, em uma amostra da população em geral.

Selênio: as selenoproteínas contribuem para os sistemas antioxidantes do nosso organismo. Além disso, o selênio tem efeitos antiinflamatórios e está envolvido no metabolismo dos hormônios tireoidianos.

Resveratrol: poderoso antioxidante, possível ativador da telomerase e inibidor do sistema alvo da rapamicina (TOR).

TA-65: ativador da telomerase derivado do Astragalus Membranaceus com capacidade comprovada de alongar os telômeros em humanos.

B) Descrição do estudo

Desenho: Ensaio clínico duplo-cego com randomização estratificada em 3 grupos de tratamento (um grupo placebo e dois grupos tratados com suplemento alimentar)

Objetivo primário: Descrever, no contexto de um estudo longitudinal com duração de 2 anos, a tendência espontânea de proBNPage no grupo placebo, a fim de encontrar os parâmetros (tempo para atingir um aumento significativo, magnitude do aumento e sua variabilidade) úteis para o planejamento de estudos futuros sobre tratamentos antienvelhecimento.

Objetivo secundário: Descrever, com estudo piloto, o potencial dos tratamentos propostos para limitar a progressão do proBNPage, ao longo dos 2 anos de estudo, comparando com o que é observado no grupo placebo, para explorar a viabilidade e necessidades organizacionais de futuros multicêntricos estudos sobre tratamentos antienvelhecimento.

Duração do estudo: 2 anos

Tamanho da amostra: 3 grupos de 40 indivíduos cada = 120 indivíduos

Serão incluídos no estudo idosos voluntários saudáveis ​​não institucionalizados de ambos os sexos. Seus nomes e endereços serão obtidos a partir de listas fornecidas pelo serviço público de saúde, incluindo indivíduos com idade entre 65 e 80 anos, em uso de no máximo 4 medicamentos por dia e sem internações hospitalares recentes (< 3 anos). Por escolha aleatória, 2.000 indivíduos com as características acima receberão uma carta com o convite para participar, juntamente com um pequeno questionário para avaliação preliminar do estado de saúde. Para aceitação, os voluntários devolverão o questionário compilado por correio. Espera-se que quinhentos respondam e, de acordo com as informações fornecidas nos questionários, 200 deles serão selecionados (ver critérios de inclusão e exclusão) e convocados por telefone para a primeira visita.

Avaliação de triagem (Visita 1) Após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, os sujeitos dispostos a participar serão submetidos à investigação anamnésica (doenças prévias, hábitos de vida, atividades básicas da vida diária (AVD), atividades instrumentais da vida diária (AIVD), fatores de risco e medicamentos tomada, com toda a documentação disponível verificada), exame médico (com peso, altura, pressão arterial e saturação de oxigênio), ECG e coleta de sangue venoso em jejum (para hemograma completo, colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos, creatinina, Na, K, Ca, transaminase oxaloacética glutâmica, transaminase pirúvica glutâmica, gama glutamil transpeptidase, creatina fosfoquinase, velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa, glicemia, hemoglobina glicada, relação normalizada internacional, tempo de tromboplastina parcial ativada e (nos homens) próstata total e livre -antígeno específico). De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, 120 sujeitos serão selecionados para serem randomizados.

Randomization

Os 120 pacientes selecionados serão subdivididos em 4 estratos com as seguintes características:

Homens com idade >= a idade mediana dos homens

Homens com idade < a idade mediana dos homens

Mulheres com idade >= a idade mediana das mulheres

Mulheres com idade < a idade mediana das mulheres

Utilizando listas de randomização, os sujeitos pertencentes a cada estrato serão distribuídos igualmente entre os 3 grupos de tratamento, de forma que deslocamentos casuais relevantes de idade e sexo entre os grupos sejam evitados.

Avaliação inicial (Visita 2) Os indivíduos selecionados serão submetidos a coleta de sangue venoso para dosagem de NT-proBNP. Isso será realizado por imunoensaio de fluorescência, usando kits disponíveis comercialmente (Quidel).

Avaliações subsequentes: Visita 3: 14 dias - Visita 4: 3 meses - Visita 5: 6 meses - Visita 6: 12 meses - Visita 7: 18 meses - Visita 8: 24 meses.

Atividades agendadas

Verificação da segurança dos suplementos alimentares com: a) questionário para possíveis reações adversas (todas as Visitas); b) exames de sangue (como na Visita 1), ECG, peso corporal, pressão arterial e saturação de oxigênio (Visitas 1,3,4,6,8).

Mudanças longitudinais de proBNPage, com medição de NT-proBNP (visitas 2,5,6,7,8).

Avaliação dos possíveis efeitos dos suplementos alimentares nos indicadores de fragilidade funcional: a) Teste do degrau; b) Empunhadura; c) Questionário Euro QoL-5 Dimension (Visitas 2,5,6,7,8).

A cada 6 meses, entrega de caixas de tratamento, coleta de embalagens anteriores e verificação de tratamentos realmente realizados (Visitas 2,5,6,7,8).

Verificação de possíveis eventos adversos, doenças intervencionadas ou variações de terapia e busca de causas de possíveis mortes (todas as visitas)

C) Análise estatística

O tamanho da amostra foi calculado com o objetivo de ter, em medidas repetidas ANOVA, uma probabilidade de erro de primeiro tipo < 0,05 e uma probabilidade de erro de segundo tipo < 0,20 (potência de 0,80). Usando parâmetros obtidos em nossos estudos anteriores, o tamanho mínimo para cada grupo foi 9 (para interação entre-dentro). Para contabilizar as prováveis ​​desistências, e permitir possíveis análises de subgrupos, será oportuna uma amostra quádrupla, ou seja, com 40 sujeitos por grupo.

Procedimentos estatísticos O objetivo primário do estudo (estabelecer o tempo para atingir um aumento significativo de proBNPage, a magnitude do aumento e sua variabilidade) requer a comparação, com o t de Student para dados pareados, dos valores de proBNPage nas Visitas 5 (6 meses) , 6 (12 meses), 7 (18 meses) e 8 (24 meses) com o valor na Visita 2 (baseline) no grupo placebo.

Os efeitos dos tratamentos serão avaliados considerando os casos concluídos e um modelo de intenção de tratar. As variações (delta) de proBNPage dentro dos grupos serão comparadas entre os grupos por ANOVA de medidas repetidas, com referência à "interação entre-dentro". Testes bicaudais serão realizados ao longo do estudo, e valores de P < 0,05 serão considerados significativos.