Doplňky stravy proti stárnutí u zdravých starších dospělých: pokus o snížení proBNPage (PBAR)

A) Pozadí

Lidský život je relativně dlouhý, takže pro posouzení účinku jakékoli léčby na dlouhověkost jsou zapotřebí podobně dlouhé studie. K prokázání významného snížení úmrtnosti jsou navíc zapotřebí velké vzorky. I když bylo na zvířecích modelech nalezeno několik slibných léčebných postupů, důkazy o účinnosti u lidí dosud nepřišly.

Ve snaze překonat tyto obtíže bylo navrženo několik ukazatelů biologického věku. Biologický věk lze definovat jako spolehlivější než chronologický věk měřítka toho, jak blízko je jedinec smrti. Pokud by byl takový indikátor k dispozici, bylo by posouzení účinnosti možné léčby relativně snadné: jeden nebo dva roky sledování v relativně malých skupinách by mohly stačit k tomu, aby se zjistilo zastavení nebo dokonce obrácení vzestupu indikátoru.

V roce 2020 autoři navrhli novou jednoduchou metodu pro odhad náhradního biologického věku, „proBNPage“, vycházející z jediné laboratorní proměnné, NT-proBNP (N-terminální fragment prekurzoru natriuretického peptidu typu B). NT-proBNP je snadno měřitelný ve většině laboratoří. Běžně se používá jako marker srdečního selhání, protože se uvolňuje z myokardu komor a síní, který prochází mechanickým nebo ischemickým stresem. Několik studií (jak průřezových, tak podélných) ukázalo, že tento marker se s věkem progresivně zvyšuje. Je dobrým indikátorem rizika úmrtí i u osob bez kardiovaskulárních onemocnění a zejména autoři prokázali, že NT-proBNP je spojen s kardiovaskulární a celkovou mortalitou silněji než chronologický věk. Navíc NT-proBNP koreluje s chronologickým věkem silněji než všechny hlavní laboratorní proměnné, které byly dříve navrženy jako biomarkery biologického věku (jak ukazují autoři a následně i další). Vycházíme-li tedy z rovnic regresních čar chronologického věku s NT-proBNP, autoři získali dva jednoduché vzorce, jeden pro každé pohlaví, které umožňují výpočet „proBNPage“ v letech z koncentrace NT-proBNP v krvi. .

Kromě celkové a kardiovaskulární úmrtnosti autoři prokázali, že s proBNPage jsou nezávisle spojeny i další ukazatele stárnutí, jako je počet onemocnění, problémy s chůzí, kondice hodnocená dvoustupňovým testem a sebehodnocení zdravotního stavu. předchozí infarkt myokardu, předchozí cévní mozková příhoda, onemocnění periferních tepen a předchozí arteriální revaskularizace. Kromě toho v nedávné studii jiných výzkumníků mezi více než 35 000 klinickými a laboratorními biomarkery získanými z genomických, proteomických a metabolomických dat ve 4 kohortách evropských populací byl NT-proBNP markerem nejsilněji spojeným s křehkostí u subjektů bez postižení. A konečně, další nedávná studie u starší dospělé populace ukázala, že NT-proBNP byl jediným nezávislým rizikovým faktorem snížené vnitřní kapacity mezi 20 laboratorními proměnnými, který byl spojen s poruchami lokomoce, sluchu a zraku a s některými charakteristickými psychologickými aspekty stárnutí. .

Aby autoři poprvé otestovali možné praktické použití proBNPage, navrhli studii zaměřenou na posouzení účinků, které na něj vyvolává řada doplňků stravy proti stárnutí, které v předchozích studiích přinesly zajímavé výsledky. Při výběru léčebných postupů autoři hledali nejlepší kompromis mezi dostupnými vědeckými důkazy, bezpečností a snadností získání látek na trhu.

Koenzym Q10 (CoQ10): je to jediný antioxidant, u kterého bylo prokázáno, že snižuje kardiovaskulární mortalitu v kombinaci se selenem ve vzorku běžné populace.

Selen: selenoproteiny přispívají k antioxidačním systémům našeho organismu. Selen má navíc protizánětlivé účinky a podílí se na metabolismu hormonů štítné žlázy.

Resveratrol: silný antioxidant, možný aktivátor telomerázy a inhibitor cíle rapamycinového (TOR) systému.

TA-65: aktivátor telomerázy odvozený z Astragalus Membranaceus s prokázanou schopností prodlužovat telomery u lidí.

B) Popis studie

Design: Dvojitě zaslepená klinická studie se stratifikovanou randomizací do 3 léčebných skupin (jedna skupina s placebem a dvě skupiny léčené potravinovými doplňky)

Primární cíl: Popsat v kontextu longitudinální studie trvající 2 roky spontánní trend proBNPage ve skupině s placebem, aby byly užitečné parametry (čas do dosažení významného nárůstu, velikost nárůstu a jeho variabilita). pro plánování budoucích studií léčby proti stárnutí.

Sekundární cíl: Popsat pomocí pilotní studie potenciál navrhovaných léčeb omezit progresi proBNPage během 2 let studie ve srovnání s tím, co bylo pozorováno ve skupině s placebem, prozkoumat proveditelnost a organizační potřeby budoucích multicentrických center. zkoušky proti stárnutí.

Délka studia: 2 roky

Velikost vzorku: 3 skupiny po 40 subjektech = 120 subjektů

Do studie budou zahrnuti neinstitucionalizovaní zdraví starší dobrovolníci obou pohlaví. Jejich jména a adresy budou získány ze seznamů poskytnutých veřejným zdravotnictvím, včetně subjektů ve věku 65-80 let, kteří neužívají více než 4 léky denně a bez nedávných (< 3 roky) hospitalizací. Náhodným výběrem obdrží 2000 subjektů s výše uvedenými charakteristikami dopis s pozvánkou k účasti spolu s krátkým dotazníkem pro předběžné posouzení zdravotního stavu. K přijetí vrátí dobrovolníci sestavený dotazník poštou. Očekává se, že odpoví pět set a podle informací poskytnutých s dotazníky bude 200 z nich vybráno (viz kritéria pro zařazení a vyloučení) a telefonicky předvoláno k první návštěvě.

Screeningové hodnocení (Návštěva 1) Po podepsání informovaného souhlasu budou subjekty ochotné zúčastnit se anamnestického vyšetření (předchozí onemocnění, životní návyky, bazální aktivity denního života (ADL), instrumentální aktivity denního života (IADL), rizikové faktory a léky). odebráno, s kontrolou veškeré dostupné dokumentace), lékařské vyšetření (s hmotností, výškou, krevním tlakem a saturací kyslíku), EKG a odběry žilní krve nalačno (pro kompletní krevní obraz, celkový cholesterol, HDL cholesterol, triglyceridy, kreatinin, Na, K, Ca, glutamát-oxalooctová transamináza, glutamát-pyruvikální transamináza, gama-glutamyltranspeptidáza, kreatinfosfokináza, rychlost sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein, krevní glukóza, glykovaný hemoglobin, mezinárodní normalizovaný poměr, aktivovaný parciální tromboplastinový čas a (u mužů) celková a volná prostata -specifický antigen). Podle kritérií pro zařazení a vyloučení bude vybráno 120 subjektů, které budou randomizovány.

Randomizace

120 vybraných pacientů bude rozděleno do 4 vrstev s následujícími charakteristikami:

Muži s věkem >= střední věk mužů

Muži s věkem < střední věk mužů

Ženy s věkem >= střední věk žen

Ženy s věkem < střední věk žen

Pomocí randomizačních seznamů budou subjekty patřící do každé vrstvy rovnoměrně rozděleny mezi 3 léčebné skupiny, takže se zabrání relevantním náhodným přesunům věku a pohlaví mezi skupinami.

Základní hodnocení (návštěva 2) Vybrané subjekty podstoupí odběr žilní krve pro měření NT-proBNP. To bude provedeno fluorescenčním imunitním testem za použití komerčně dostupných souprav (Quidel).

Následná hodnocení: Návštěva 3: 14 dní - Návštěva 4: 3 měsíce - Návštěva 5: 6 měsíců - Návštěva 6: 12 měsíců - Návštěva 7: 18 měsíců - Návštěva 8: 24 měsíců.

Plánované aktivity

Ověření bezpečnosti doplňků stravy pomocí: a) dotazníku pro možné nežádoucí reakce (všechny návštěvy); b) krevní testy (jako při návštěvě 1), EKG, tělesná hmotnost, krevní tlak a saturace kyslíkem (návštěvy 1, 3, 4, 6, 8).

Podélné změny proBNPage s měřením NT-proBNP (návštěvy 2,5,6,7,8).

Posouzení možných účinků doplňků stravy na indikátory funkční křehkosti: a) Krokový test; b ) Rukojeť; c) Dotazník Euro QoL-5 Dimension (Návštěvy 2,5,6,7,8).

Každých 6 měsíců předání léčebných boxů, vyzvednutí předchozích balení a kontrola skutečně provedených ošetření (návštěvy 2,5,6,7,8).

Ověřování možných nežádoucích jevů, intervenovaných onemocnění nebo variací terapie a hledání příčin možných úmrtí (všechny návštěvy)

C) Statistická analýza

Velikost vzorku byla vypočtena s cílem mít v opakovaných měřeních ANOVA pravděpodobnost chyby prvního typu < ​​0,05 a pravděpodobnost chyby druhého typu < ​​0,20 (mocnina 0,80). S použitím parametrů získaných v našich předchozích studiích byla minimální velikost pro každou skupinu 9 (pro interakci mezi uvnitř). Aby se zohlednily pravděpodobné výpadky a umožnila se možná analýza podskupin, bude vhodný čtyřnásobný vzorek, tj. se 40 subjekty na skupinu.

Statistické postupy Primární cíl studie (stanovení doby k dosažení významného zvýšení proBNPage, velikosti zvýšení a jeho variability) vyžaduje srovnání hodnot proBNPage při návštěvách 5 (6 měsíců) se Studentovým t pro párová data. , 6 (12 měsíců), 7 (18 měsíců) a 8 (24 měsíců) s hodnotou při návštěvě 2 (základní hodnota) ve skupině s placebem.

Účinky léčby budou hodnoceny s ohledem jak na dokončené případy, tak na model záměrné léčby. Variace (delta) proBNPage v rámci skupin budou porovnány mezi skupinami opakovaným měřením ANOVA, s odkazem na "interakci mezi uvnitř". Po celou dobu budou prováděny dvoustranné testy a hodnoty P < 0,05 budou považovány za významné.