Suplementy diety przeciwstarzeniowe u zdrowych osób starszych: próba redukcji proBNPage (PBAR)

Tło

Ludzkie życie jest stosunkowo długie, więc aby ocenić wpływ jakiegokolwiek leczenia na długowieczność, potrzebne są podobnie długie badania. Ponadto, aby wykazać znaczne zmniejszenie śmiertelności, potrzebne są również duże próbki. Tak więc, chociaż w modelach zwierzęcych znaleziono kilka obiecujących metod leczenia, nie ma jeszcze dowodów na skuteczność u ludzi.

Próbując przezwyciężyć te trudności, zaproponowano kilka wskaźników wieku biologicznego. Wiek biologiczny można zdefiniować jako bardziej wiarygodną niż wiek chronologiczny miarę tego, jak blisko jest śmierci dana osoba. Gdyby taki wskaźnik był dostępny, ocena skuteczności możliwych terapii byłaby stosunkowo łatwa: jeden lub dwa lata obserwacji w stosunkowo małych grupach mogą wystarczyć do stwierdzenia zatrzymania, a nawet odwrócenia wzrostu wskaźnika.

W 2020 roku autorzy zaproponowali nową prostą metodę szacowania surogatu wieku biologicznego, „proBNPage”, zaczynając od pojedynczej zmiennej laboratoryjnej, NT-proBNP (N-końcowy fragment prekursora peptydu natriuretycznego typu B). NT-proBNP można łatwo zmierzyć w większości laboratoriów. Jest powszechnie stosowany jako marker niewydolności serca, ponieważ jest uwalniany z mięśnia sercowego komór i przedsionków poddawanych obciążeniom mechanicznym lub niedokrwiennym. Kilka badań (zarówno przekrojowych, jak i podłużnych) wykazało, że wskaźnik ten stopniowo wzrasta wraz z wiekiem. Jest dobrym wskaźnikiem ryzyka zgonu nawet u osób bez chorób sercowo-naczyniowych, aw szczególności autorzy wykazali, że NT-proBNP jest silniej związany ze śmiertelnością sercowo-naczyniową i ogólną niż wiek chronologiczny. Ponadto NT-proBNP koreluje z wiekiem chronologicznym silniej niż wszystkie główne zmienne laboratoryjne, które wcześniej proponowano jako biomarkery wieku biologicznego (co wykazali autorzy, a później także inni). I tak, wychodząc z równań linii regresji wieku chronologicznego z NT-proBNP, autorzy uzyskali dwa proste wzory, po jednym dla każdej płci, pozwalające na obliczenie „proBNPage”, w latach, ze stężenia NT-proBNP we krwi .

Poza śmiertelnością całkowitą i sercowo-naczyniową autorzy wykazali, że proBNPage są niezależnie związane z innymi wskaźnikami starzenia, takimi jak liczba zachorowań, problemy z chodzeniem, sprawność oceniana dwuetapowym testem i samoocena stanu zdrowia, oprócz przebyty zawał mięśnia sercowego, przebyty udar, choroba tętnic obwodowych i przebyte rewaskularyzacje tętnic. Ponadto, w niedawnym badaniu przeprowadzonym przez innych badaczy, spośród ponad 35 000 klinicznych i laboratoryjnych biomarkerów uzyskanych z danych genomowych, proteomicznych i metabolomicznych w 4 kohortach europejskich populacji, NT-proBNP był markerem najsilniej powiązanym ze słabością u osób bez niepełnosprawności. Wreszcie, w starszej populacji dorosłych, kolejne niedawne badanie wykazało, że NT-proBNP był jedynym niezależnym czynnikiem ryzyka zmniejszonej wydolności wewnętrznej spośród 20 zmiennych laboratoryjnych, związanym z zaburzeniami lokomocji, słuchu i wzroku oraz z niektórymi charakterystycznymi psychologicznymi aspektami starzenia .

Aby po raz pierwszy przetestować możliwe praktyczne zastosowanie proBNPage, autorzy zaprojektowali badanie mające na celu ocenę wpływu, jaki wywołuje na niego seria suplementów diety przeciwstarzeniowych, które we wcześniejszych badaniach dały interesujące wyniki. Przy doborze kuracji autorzy poszukiwali najlepszego kompromisu pomiędzy dostępnymi dowodami naukowymi, bezpieczeństwem i łatwością pozyskania substancji na rynku.

Koenzym Q10 (CoQ10): jest to jedyny przeciwutleniacz, który, w połączeniu z selenem, zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w próbce populacji ogólnej.

Selen: selenoproteiny przyczyniają się do systemów antyoksydacyjnych naszego organizmu. Ponadto selen wykazuje działanie przeciwzapalne oraz bierze udział w metabolizmie hormonów tarczycy.

Resweratrol: silny przeciwutleniacz, możliwy aktywator telomerazy i inhibitor układu docelowego rapamycyny (TOR).

TA-65: aktywator telomerazy pochodzący z Astragalus Membranaceus o udowodnionej zdolności do wydłużania telomerów u ludzi.

B) Opis badania

Projekt: Podwójnie ślepe badanie kliniczne z warstwową randomizacją do 3 grup terapeutycznych (jedna grupa placebo i dwie grupy otrzymujące suplement diety)

Cel główny: Opisanie, w kontekście badania longitudinalnego trwającego 2 lata, spontanicznego trendu proBNPage w grupie placebo, w celu znalezienia parametrów (czas do osiągnięcia znaczącego wzrostu, wielkość wzrostu i jego zmienność) przydatnych do planowania przyszłych badań nad zabiegami przeciwstarzeniowymi.

Cel drugorzędny: Opisanie, za pomocą badania pilotażowego, potencjału proponowanych metod leczenia w celu ograniczenia progresji proBNPage w ciągu 2 lat badań w porównaniu z tym, co obserwuje się w grupie placebo, w celu zbadania wykonalności i potrzeb organizacyjnych przyszłego wieloośrodkowego próby kuracji przeciwstarzeniowych.

Czas trwania studiów: 2 lata

Wielkość próby: 3 grupy po 40 osób każda = 120 osób

Do badania zostaną włączeni niezinstytucjonalizowani zdrowi starsi ochotnicy obojga płci. Ich nazwiska i adresy zostaną pozyskane z wykazów udostępnionych przez publiczną służbę zdrowia, obejmujących osoby w wieku 65-80 lat, przyjmujące nie więcej niż 4 leki dziennie i bez ostatnich (< 3 lat) hospitalizacji. W drodze losowania 2000 osób o powyższych cechach otrzyma list z zaproszeniem do udziału wraz z krótką ankietą do wstępnej oceny stanu zdrowia. W celu akceptacji wolontariusze prześlą pocztą wypełniony kwestionariusz. Oczekuje się, że odpowie 500 osób, a zgodnie z informacjami zawartymi w kwestionariuszach, 200 z nich zostanie wybranych (zob. kryteria włączenia i wyłączenia) i wezwanych telefonicznie na pierwszą wizytę.

Ocena przesiewowa (Wizyta 1) Po podpisaniu świadomej zgody osoby chcące wziąć udział zostaną poddane badaniu anamnestycznemu (przebyte choroby, nawyki życiowe, podstawowe czynności życia codziennego (ADL), instrumentalne czynności życia codziennego (IADL), czynniki ryzyka i przyjmowane leki pobrane, z całą dostępną dokumentacją), badanie lekarskie (z wagą, wzrostem, ciśnieniem tętniczym i saturacją), EKG i pobranie krwi żylnej na czczo (morfologia, cholesterol całkowity, cholesterol HDL, triglicerydy, kreatynina, Na, K, Ca, transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa, transaminaza glutaminowo-pirogronowa, transpeptydaza gamma-glutamylowa, fosfokinaza kreatynowa, szybkość sedymentacji erytrocytów, białko C-reaktywne, glukoza we krwi, hemoglobina glikowana, międzynarodowy współczynnik znormalizowany, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji oraz (u mężczyzn) prostata całkowita i wolna -specyficzny antygen). Zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia, 120 osób zostanie wybranych do randomizacji.

Randomizacja

120 wybranych pacjentów zostanie podzielonych na 4 warstwy o następujących cechach:

Mężczyźni z wiekiem >= mediana wieku mężczyzn

Mężczyźni w wieku < mediana wieku mężczyzn

Kobiety z wiekiem >= mediana wieku kobiet

Kobiety w wieku < mediana wieku kobiet

Korzystając z list randomizacyjnych, osoby należące do każdej warstwy zostaną równomiernie rozdzielone między 3 grupy terapeutyczne, tak aby uniknąć przypadkowych przesunięć wieku i płci między grupami.

Ocena wyjściowa (wizyta 2) Wybrani pacjenci zostaną poddani pobraniu krwi żylnej w celu oznaczenia NT-proBNP. Zostanie to przeprowadzone za pomocą fluorescencyjnego testu immunologicznego, przy użyciu dostępnych w handlu zestawów (Quidel).

Kolejne oceny: Wizyta 3: 14 dni - Wizyta 4: 3 miesiące - Wizyta 5: 6 miesięcy - Wizyta 6: 12 miesięcy - Wizyta 7: 18 miesięcy - Wizyta 8: 24 miesiące.

Zaplanowane działania

Weryfikacja bezpieczeństwa suplementów diety poprzez: a) kwestionariusz pod kątem ewentualnych działań niepożądanych (wszystkie Wizyty); b) badania krwi (jak na Wizycie 1), EKG, masę ciała, ciśnienie i saturację (Wizyty 1,3,4,6,8).

Zmiany podłużne proBNPage, z pomiarem NT-proBNP (Wizyty 2,5,6,7,8).

Ocena możliwego wpływu suplementów diety na wskaźniki słabości funkcjonalnej: a) Test krokowy; b) uchwyt; c) Kwestionariusz wymiaru Euro QoL-5 (Wizyty 2,5,6,7,8).

Co 6 miesięcy wręczenie pudełek po zabiegach, odbiór poprzednich opakowań i sprawdzenie faktycznie wykonanych zabiegów (Wizyty 2,5,6,7,8).

Weryfikacja ewentualnych zdarzeń niepożądanych, interweniowanych chorób lub wariantów terapii oraz poszukiwanie przyczyn możliwych zgonów (wszystkie Wizyty)

C) Analiza statystyczna

Wielkość próby została obliczona w celu uzyskania w ANOVA z powtarzanymi pomiarami prawdopodobieństwa błędu pierwszego rodzaju < 0,05 i prawdopodobieństwa błędu drugiego typu < ​​0,20 (moc 0,80). Korzystając z parametrów uzyskanych w naszych poprzednich badaniach, minimalna wielkość dla każdej grupy wynosiła 9 (dla interakcji między-wewnątrz). Aby uwzględnić prawdopodobne odpady i umożliwić analizę podgrup, odpowiednia będzie czterokrotna próba, to znaczy 40 osób na grupę.

Procedury statystyczne Podstawowy cel badania (ustalenie czasu do osiągnięcia istotnego wzrostu proBNPage, wielkości wzrostu i jego zmienności) wymaga porównania z t-Studenta dla sparowanych danych wartości proBNPage na wizytach 5 (6 miesięcy) , 6 (12 miesięcy), 7 (18 miesięcy) i 8 (24 miesiące) z wartością na wizycie 2 (linia wyjściowa) w grupie placebo.

Efekty zabiegów będą oceniane zarówno na podstawie zakończonych przypadków, jak i modelu zamiaru leczenia. Warianty (delta) proBNPage w obrębie grup będą porównywane między grupami za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami, w odniesieniu do „interakcji między wewnątrz”. Testy dwustronne będą przeprowadzane przez cały czas, a wartości P < 0,05 będą uważane za istotne.