Anti-age voedingssupplementen bij gezonde oudere volwassenen: de proBNPage Reduction Trial (PBAR)

Een achtergrond

Het menselijk leven is relatief lang, dus om het effect van een behandeling op de levensduur te beoordelen, zijn even lange studies nodig. Bovendien zijn er ook grote monsters nodig om significante reducties in sterfte aan te tonen. Dus hoewel er verschillende veelbelovende behandelingen zijn gevonden in diermodellen, is er nog geen bewijs van werkzaamheid bij mensen.

In een poging om deze moeilijkheden te overwinnen, zijn verschillende indicatoren van biologische leeftijd voorgesteld. Biologische leeftijd kan worden gedefinieerd als een maatstaf, betrouwbaarder dan de chronologische leeftijd, van hoe dicht bij de dood een individu is. Als een dergelijke indicator beschikbaar zou zijn, zou het beoordelen van de effectiviteit van mogelijke behandelingen relatief eenvoudig zijn: een of twee jaar follow-up in relatief kleine groepen zou voldoende kunnen zijn om de stopzetting of zelfs de omkering van de stijging van de indicator vast te stellen.

In 2020 stelden de auteurs een nieuwe, eenvoudige methode voor om een ​​surrogaat van biologische leeftijd te schatten, de "proBNPage", uitgaande van een enkele laboratoriumvariabele, NT-proBNP (het N-terminale fragment van type-B natriuretische peptideprecursor). NT-proBNP is eenvoudig meetbaar in de meeste laboratoria. Het wordt vaak gebruikt als een marker van hartfalen, omdat het wordt vrijgegeven uit het ventriculaire en atriale myocardium dat mechanische of ischemische stress ondergaat. Verschillende studies (zowel cross-sectioneel als longitudinaal) hebben aangetoond dat deze marker progressief toeneemt met de leeftijd. Het is een goede indicator van het overlijdensrisico, zelfs bij proefpersonen zonder cardiovasculaire aandoeningen en de auteurs hebben met name aangetoond dat NT-proBNP sterker geassocieerd is met cardiovasculaire en mortaliteit door alle oorzaken dan chronologische leeftijd. Bovendien is NT-proBNP sterker gecorreleerd met chronologische leeftijd dan alle belangrijke laboratoriumvariabelen die eerder waren voorgesteld als biomarkers van biologische leeftijd (zoals aangetoond door de auteurs en later ook door anderen). Dus uitgaande van de vergelijkingen van de regressielijnen van chronologische leeftijd met NT-proBNP, verkregen de auteurs twee eenvoudige formules, één voor elk geslacht, die de berekening van "proBNPage", in jaren, mogelijk maken uit de bloedconcentratie van NT-proBNP .

Naast de totale en cardiovasculaire mortaliteit hebben de auteurs aangetoond dat andere indicatoren van veroudering onafhankelijk geassocieerd zijn met proBNPage, zoals het aantal ziektes, loopproblemen, de conditie beoordeeld met een tweestapstest en de zelfbeoordeling van de gezondheidstoestand, naast eerder myocardinfarct, eerdere beroerte, perifere arteriële ziekte en eerdere arteriële revascularisaties. Verder was in een recent onderzoek door andere onderzoekers, onder meer dan 35.000 klinische en laboratoriumbiomarkers verkregen uit genomische, proteomische en metabolomische gegevens in 4 cohorten van Europese populaties, NT-proBNP de marker die het sterkst geassocieerd werd met kwetsbaarheid bij proefpersonen zonder handicap. Ten slotte heeft een ander recent onderzoek bij een oudere volwassen populatie aangetoond dat NT-proBNP de enige onafhankelijke risicofactor was van verminderde intrinsieke capaciteit onder 20 laboratoriumvariabelen, geassocieerd met bewegings-, gehoor- en gezichtsstoornissen en met enkele kenmerkende psychologische aspecten van veroudering .

Om voor de eerste keer het mogelijke praktische gebruik van proBNPage te testen, hebben de auteurs een studie ontworpen om de effecten te beoordelen die erop worden veroorzaakt door een reeks anti-leeftijd voedingssupplementen, die in eerdere studies interessante resultaten hebben opgeleverd. Voor de keuze van de behandelingen hebben de auteurs gezocht naar het beste compromis tussen het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de veiligheid en het gemak waarmee de stoffen op de markt verkrijgbaar zijn.

Co-enzym Q10 (CoQ10): het is de enige antioxidant waarvan is aangetoond dat het de cardiovasculaire mortaliteit vermindert, in combinatie met selenium, in een steekproef van de algemene bevolking.

Selenium: selenoproteïnen dragen bij aan de antioxidantsystemen van ons organisme. Bovendien heeft selenium ontstekingsremmende effecten en is het betrokken bij het metabolisme van schildklierhormonen.

Resveratrol: krachtige antioxidant, mogelijke telomerase-activator en remmer van het doelwit van het rapamycine (TOR)-systeem.

TA-65: telomerase-activator afgeleid van Astragalus Membranaceus met bewezen vermogen om telomeren bij mensen te verlengen.

B) Studiebeschrijving

Opzet: dubbelblind klinisch onderzoek met gestratificeerde randomisatie in 3 behandelingsgroepen (één placebogroep en twee met voedingssupplementen behandelde groepen)

Primaire doelstelling: beschrijven, in het kader van een longitudinaal onderzoek van 2 jaar, van de spontane trend van proBNPage in de placebogroep, om de parameters te vinden (tijd om een ​​significante toename te bereiken, omvang van de toename en de variabiliteit ervan) nuttig voor het plannen van toekomstige studies over antiverouderingsbehandelingen.

Secundair doel: met een pilootstudie het potentieel beschrijven van de voorgestelde behandelingen om de progressie van proBNPage te beperken, over de 2 jaar van studie, in vergelijking met wat wordt waargenomen in de placebogroep, om de haalbaarheid en organisatorische behoeften van toekomstige multicenter te onderzoeken onderzoeken naar antiverouderingsbehandelingen.

Studieduur: 2 jaar

Steekproefomvang: 3 groepen van elk 40 proefpersonen = 120 proefpersonen

Niet-geïnstitutionaliseerde gezonde oudere vrijwilligers van beide geslachten zullen in het onderzoek worden opgenomen. Hun namen en adressen worden verkregen uit lijsten van de GGD, inclusief personen van 65-80 jaar die niet meer dan 4 medicijnen per dag gebruiken en zonder recente (< 3 jaar) ziekenhuisopnames. 2000 proefpersonen met bovenstaande kenmerken krijgen willekeurig een brief met de uitnodiging om deel te nemen, samen met een korte vragenlijst voor een voorlopige beoordeling van de gezondheidstoestand. Ter acceptatie sturen de vrijwilligers de samengestelde vragenlijst per post terug. Naar verwachting zullen er vijfhonderd reageren en volgens de informatie die bij de vragenlijsten wordt verstrekt, zullen er 200 van hen worden geselecteerd (zie in- en uitsluitingscriteria) en telefonisch worden opgeroepen voor het eerste bezoek.

Screeningsbeoordeling (Bezoek 1) Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming zullen de proefpersonen die bereid zijn deel te nemen een anamnestisch onderzoek ondergaan (eerdere ziekten, levensgewoonten, basale activiteiten van het dagelijks leven (ADL), instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (IADL), risicofactoren en medicijnen afgenomen, met alle beschikbare documentatie gecontroleerd), medisch onderzoek (met gewicht, lengte, bloeddruk en zuurstofverzadiging), ECG en nuchtere veneuze bloedafname (voor volledig bloedbeeld, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, creatinine, Na, K, Ca, glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase, glutaminezuurpyruvaattransaminase, gammaglutamyltranspeptidase, creatinefosfokinase, bezinkingssnelheid van erytrocyten, C-reactief proteïne, bloedglucose, geglyceerd hemoglobine, internationaal genormaliseerde ratio, geactiveerde partiële tromboplastinetijd en (bij mannen) totale en vrije prostaat -specifiek antigeen). Volgens de in- en exclusiecriteria zullen 120 proefpersonen worden geselecteerd om gerandomiseerd te worden.

Randomisatie

De 120 geselecteerde patiënten worden onderverdeeld in 4 strata met de volgende kenmerken:

Mannen met leeftijd >= de mediane leeftijd van mannen

Mannen met leeftijd < de mediane leeftijd van mannen

Vrouwen met leeftijd >= de mediane leeftijd van vrouwen

Vrouwen met leeftijd < de mediane leeftijd van vrouwen

Met behulp van randomisatielijsten worden de proefpersonen die tot elk stratum behoren gelijkelijk verdeeld over de 3 behandelingsgroepen, zodat relevante toevallige verschuivingen van leeftijd en geslacht tussen de groepen worden vermeden.

Baseline-evaluatie (Bezoek 2) De geselecteerde proefpersonen zullen een veneuze bloedafname ondergaan voor NT-proBNP-meting. Dit zal worden uitgevoerd door middel van een fluorescentie-immuuntest, waarbij gebruik wordt gemaakt van in de handel verkrijgbare kits (Quidel).

Vervolgbeoordelingen: Bezoek 3: 14 dagen - Bezoek 4: 3 maanden - Bezoek 5: 6 maanden - Bezoek 6: 12 maanden - Bezoek 7: 18 maanden - Bezoek 8: 24 maanden.

Geplande activiteiten

Verificatie van de veiligheid van voedingssupplementen met: a) vragenlijst voor mogelijke bijwerkingen (alle bezoeken); b) bloedonderzoek (zoals bij Bezoek 1), ECG, lichaamsgewicht, bloeddruk en zuurstofverzadiging (Bezoeken 1,3,4,6,8).

Longitudinale veranderingen van proBNPage, met meting van NT-proBNP (bezoeken 2,5,6,7,8).

Beoordeling van mogelijke effecten van voedingssupplementen op functionele kwetsbaarheidsindicatoren: a) Stappentest; b) Handgreep; c) Euro QoL-5 Dimension vragenlijst (Bezoeken 2,5,6,7,8).

Om de 6 maanden, overhandiging van behandelingsboxen, ophalen van eerdere pakketten en controle van werkelijk afgenomen behandelingen (Bezoeken 2,5,6,7,8).

Verificatie van mogelijke bijwerkingen, ingegrepen ziekten of variaties van therapie en zoeken naar oorzaken van mogelijke sterfgevallen (alle bezoeken)

C) Statistische analyse

De steekproefomvang werd berekend met als doel om bij ANOVA met herhaalde metingen een kans op een eerste type fout < 0,05 en een kans op een tweede type fout < 0,20 (macht 0,80) te hebben. Gebruikmakend van parameters verkregen in onze eerdere studies, was de minimumgrootte voor elke groep 9 (voor interactie tussen binnen). Om rekening te houden met mogelijke uitvallers en om mogelijke subgroepanalyse mogelijk te maken, is een viervoudige steekproef opportuun, dat wil zeggen met 40 proefpersonen per groep.

Statistische procedures Het primaire doel van het onderzoek (vaststellen van de tijd die nodig is om een ​​significante toename van proBNPage te bereiken, de omvang van de toename en de variabiliteit ervan) vereist de vergelijking, met Student's t voor gepaarde gegevens, van proBNPage-waarden bij Bezoeken 5 (6 maanden) , 6 (12 maanden), 7 (18 maanden) en 8 (24 maanden) met de waarde bij Bezoek 2 (baseline) in de placebogroep.

De effecten van behandelingen zullen worden beoordeeld, rekening houdend met zowel de voltooide casussen als een intention-to-treat-model. De variaties (delta) van proBNPage binnen groepen zullen worden vergeleken tussen groepen door ANOVA met herhaalde metingen, met verwijzing naar de "tussen-binnen-interactie". Er zullen overal tweezijdige tests worden uitgevoerd en P-waarden < 0,05 worden als significant beschouwd.