Anti-age kosttilskudd hos friske eldre voksne: proBNPage Reduction Trial (PBAR)

A) Bakgrunn

Menneskelivet er relativt langt, slik at det er nødvendig med tilsvarende lange studier for å vurdere effekten av enhver behandling på levetiden. I tillegg, for å påvise betydelige reduksjoner i dødelighet, trengs det også store prøver. Så selv om flere lovende behandlinger er funnet i dyremodeller, har bevis på effekt hos mennesker ikke kommet ennå.

I et forsøk på å overvinne disse vanskelighetene har flere indikatorer for biologisk alder blitt foreslått. Biologisk alder kan defineres som et mål, mer pålitelig enn kronologisk alder, på hvor nær døden et individ er. Hvis en slik indikator var tilgjengelig, ville det vært relativt enkelt å vurdere effekten av mulige behandlinger: ett eller to års oppfølging i relativt små grupper kan være tilstrekkelig for å fastslå arrestasjonen eller til og med inversjonen av økningen av indikatoren.

I 2020 foreslo forfatterne en ny enkel metode for å estimere et surrogat av biologisk alder, "proBNPage", med utgangspunkt i en enkelt laboratorievariabel, NT-proBNP (det N-terminale fragmentet av type-B natriuretisk peptidforløper). NT-proBNP er enkelt å måle i de fleste laboratorier. Det brukes ofte som en markør for hjertesvikt, da det frigjøres fra ventrikkel- og atriemyokard som gjennomgår mekanisk eller iskemisk stress. Flere studier (både i tverrsnitt og langsgående) har vist at denne markøren øker gradvis med alderen. Det er en god indikator på risikoen for død selv hos personer uten kardiovaskulære sykdommer, og spesielt har forfatterne vist at NT-proBNP er assosiert med kardiovaskulær dødelighet og dødelighet av alle årsaker sterkere enn kronologisk alder. I tillegg er NT-proBNP korrelert med kronologisk alder sterkere enn alle de viktigste laboratorievariablene som tidligere hadde blitt foreslått som biomarkører for biologisk alder (som vist av forfatterne og senere også av andre). Med utgangspunkt i likningene av regresjonslinjene for kronologisk alder med NT-proBNP, oppnådde forfatterne to enkle formler, en for hvert kjønn, som tillater beregning av "proBNPage", i år, fra blodkonsentrasjonen av NT-proBNP .

Foruten total og kardiovaskulær dødelighet, har forfatterne vist at andre indikatorer på aldring er uavhengig assosiert med proBNPage, som sykdomstall, gangproblemer, kondisjonen vurdert med en totrinns test og egenvurdering av helsestatus, i tillegg til tidligere hjerteinfarkt, tidligere slag, perifer arteriesykdom og tidligere arterielle revaskulariseringer. Videre, i en fersk studie av andre etterforskere, blant mer enn 35 000 kliniske og laboratoriebiomarkører hentet fra genomiske, proteomiske og metabolomiske data i 4 kohorter av europeiske populasjoner, var NT-proBNP den markøren som var sterkest assosiert med skrøpelighet hos personer uten funksjonshemming. Til slutt, i en eldre voksen befolkning, har en ny studie vist at NT-proBNP var den eneste uavhengige risikofaktoren for redusert egenkapasitet blant 20 laboratorievariabler, assosiert med bevegelses-, hørsels- og synsforstyrrelser og med noen karakteristiske psykologiske aspekter ved aldring. .

For å teste, for første gang, mulig praktisk bruk av proBNPage, har forfatterne designet en studie som tar sikte på å vurdere effektene indusert på den av en serie anti-age kosttilskudd, som i tidligere studier har gitt interessante resultater. For valg av behandlinger har forfatterne søkt det beste kompromisset blant tilgjengelig vitenskapelig bevis, sikkerhet og enkelhet for å få tak i stoffene på markedet.

Koenzym Q10 (CoQ10): det er den eneste antioksidanten som har vist seg å redusere kardiovaskulær dødelighet, i kombinasjon med selen, i et utvalg av den generelle befolkningen.

Selen: selenoproteiner bidrar til antioksidantsystemene i organismen vår. I tillegg har selen anti-inflammatoriske effekter og er involvert i metabolismen av skjoldbruskkjertelhormoner.

Resveratrol: kraftig antioksidant, mulig telomeraseaktivator og hemmer av målet for rapamycin (TOR)-systemet.

TA-65: telomeraseaktivator avledet fra Astragalus Membranaceus med påvist kapasitet til å forlenge telomerer hos mennesker.

B) Studiebeskrivelse

Design: Dobbeltblind klinisk studie med stratifisert randomisering i 3 behandlingsgrupper (en placebogruppe og to mattilskuddsbehandlede grupper)

Primært mål: Å beskrive, i sammenheng med en longitudinell studie som varer i 2 år, den spontane trenden av proBNPage i placebogruppen, for å finne parametrene (tid for å nå en signifikant økning, størrelsen på økningen og dens variasjon) nyttige for planlegging av fremtidige studier på anti-aldringsbehandlinger.

Sekundært mål: Å beskrive, med pilotstudie, potensialet til de foreslåtte behandlingene for å begrense progresjonen av proBNPage, i løpet av de 2 studieårene, sammenlignet med det som er observert i placebogruppen, for å utforske gjennomførbarheten og organisatoriske behov for fremtidig multisenter forsøk på anti-aldringsbehandlinger.

Studietid: 2 år

Prøvestørrelse: 3 grupper på 40 forsøkspersoner hver = 120 forsøkspersoner

Ikke-institusjonaliserte friske eldre frivillige av begge kjønn vil bli inkludert i studien. Deres navn og adresse vil bli hentet fra lister levert av det offentlige helsevesenet, inkludert personer i alderen 65-80 år, som ikke tar mer enn 4 medisiner om dagen og uten nylig (< 3 år) sykehusinnleggelser. Ved tilfeldig valg vil 2000 forsøkspersoner med ovennevnte egenskaper motta et brev med invitasjon til å delta, sammen med et kort spørreskjema for foreløpig helsetilstandsvurdering. For aksept vil de frivillige returnere det sammensatte spørreskjemaet per post. Fem hundre forventes å svare, og i henhold til informasjonen som følger med spørreskjemaene, vil 200 av dem bli valgt ut (se inklusjons- og eksklusjonskriterier) og innkalt på telefon til det første besøket.

Screeningsvurdering (besøk 1) Etter å ha signert det informerte samtykket, vil forsøkspersonene som er villige til å delta, gjennomgå en anamnestisk undersøkelse (tidligere sykdommer, livsvaner, basale daglige aktiviteter (ADL), instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL), risikofaktorer og medisiner tatt, med all tilgjengelig dokumentasjon sjekket), medisinsk undersøkelse (med vekt, høyde, blodtrykk og oksygenmetning), EKG og fastende venøs blodprøvetaking (for fullstendig blodtelling, totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider, kreatinin, Na, K, Ca, glutamin oksaloeddiksyretransaminase, glutamin pyrodruetisk transaminase, gamma glutamyl transpeptidase, kreatinfosfokinase, erytrocyttsedimenteringshastighet, C-reaktivt protein, blodsukker, glykert hemoglobin, internasjonalt normalisert forhold, aktivert partiell tromboplastin total og fri prostattid og (hos menn) -spesifikt antigen). I henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil 120 forsøkspersoner bli valgt ut til å bli randomisert.

Randomisering

De 120 utvalgte pasientene vil bli delt inn i 4 lag med følgende egenskaper:

Menn med alder >= median alder for menn

Menn med alder < median alder for menn

Kvinner med alder >= median alder for kvinner

Kvinner med alder < median alder for kvinner

Ved hjelp av randomiseringslister vil forsøkspersonene som tilhører hvert stratum fordeles likt på de 3 behandlingsgruppene, slik at relevante tilfeldige forskyvninger av alder og kjønn mellom gruppene unngås.

Baseline-vurdering (besøk 2) De utvalgte forsøkspersonene vil gjennomgå venøs blodprøve for NT-proBNP-måling. Dette vil bli utført ved fluorescensimmunanalyse, ved bruk av kommersielt tilgjengelige sett (Quidel).

Etterfølgende vurderinger: Besøk 3: 14 dager - Besøk 4: 3 måneder - Besøk 5: 6 måneder - Besøk 6: 12 måneder - Besøk 7: 18 måneder - Besøk 8: 24 måneder.

Planlagte aktiviteter

Verifikasjon av sikkerheten til kosttilskudd med: a) spørreskjema for mulige bivirkninger (alle besøk); b) blodprøver (som ved besøk 1), EKG, kroppsvekt, blodtrykk og oksygenmetning (besøk 1,3,4,6,8).

Langsgående endringer av proBNPage, med måling av NT-proBNP (besøk 2,5,6,7,8).

Vurdering av mulige effekter av kosttilskudd på funksjonelle skrøpelighetsindikatorer: a) Trinntest; b ) Håndgrep; c) Euro QoL-5 Dimension-spørreskjema (besøk 2,5,6,7,8).

Hver 6. måned, utlevering av behandlingsbokser, henting av tidligere pakker og sjekk av virkelig tatt behandlinger (Besøk 2,5,6,7,8).

Verifikasjon av mulige uønskede hendelser, intervenerte sykdommer eller variasjoner av terapi og søk etter årsaker til mulige dødsfall (alle besøk)

C) Statistisk analyse

Prøvestørrelse ble beregnet med mål om å ha, i gjentatte mål ANOVA, en sannsynlighet for første type feil < 0,05 og en sannsynlighet for andre type feil < 0,20 (potens 0,80). Ved å bruke parametere oppnådd i våre tidligere studier, var minimumsstørrelsen for hver gruppe 9 (for interaksjon mellom-innen). For å ta høyde for sannsynlig frafall, og for å tillate mulig undergruppeanalyse, vil et firedobbelt utvalg være passende, det vil si med 40 forsøkspersoner per gruppe.

Statistiske prosedyrer Hovedmålet med studien (å fastslå tiden for å oppnå en signifikant økning av proBNPage, størrelsen på økningen og dens variabilitet) krever sammenligning, med Students t for parede data, av proBNPage-verdier ved besøk 5 (6 måneder) , 6 (12 måneder), 7 (18 måneder) og 8 (24 måneder) med verdien ved besøk 2 (grunnlinje) i placebogruppen.

Effektene av behandlinger vil bli vurdert både med tanke på de fullførte tilfellene og en intensjon-til-behandling-modell. Variasjonene (delta) av proBNPage innen grupper vil bli sammenlignet mellom grupper ved gjentatte mål ANOVA, med referanse til "mellom-innen interaksjon". To-tailed tester vil bli utført gjennomgående, og P-verdier < 0,05 vil anses som signifikante.