健康老年人的抗衰老膳食补充剂：proBNPage 减少试验 (PBAR)

一）背景

人类的寿命相对较长，因此，要评估任何治疗对长寿的影响，都需要进行类似的长期研究。 此外，为了证明死亡率显着降低，还需要大样本。 因此，尽管已经在动物模型中发现了几种有希望的治疗方法，但尚未出现对人类有效的证据。

为了克服这些困难，已经提出了几种生物年龄指标。 生理年龄可以定义为比实足年龄更可靠的衡量一个人离死亡有多近的指标。 如果有这样的指标，评估可能的治疗效果将相对容易：在相对较小的群体中进行一年或两年的随访可能足以确定指标上升的停滞甚至逆转。

2020 年，作者提出了一种新的简单方法来估计生物年龄的替代物，即“proBNPage”，从单个实验室变量 NT-proBNP（B 型钠尿肽前体的 N 末端片段）开始。 NT-proBNP 在大多数实验室中都很容易测量。 它通常用作心力衰竭的标志物，因为它从经历机械或缺血应激的心室和心房心肌中释放出来。 几项研究（横断面和纵向）表明，该标记随着年龄的增长而逐渐增加。 即使在没有心血管疾病的受试者中，它也是一个很好的死亡风险指标，特别是，作者已经表明，NT-proBNP 与心血管和全因死亡率的相关性比实足年龄更强。 此外，NT-proBNP 与实足年龄的相关性比之前被提议作为生物年龄生物标志物的所有主要实验室变量的相关性更强（如作者和其他人所示）。 因此，从实际年龄与 NT-proBNP 的回归线方程开始，作者获得了两个简单的公式，每个公式对应一种性别，这允许从 NT-proBNP 的血液浓度计算以年为单位的“proBNPage” .

除了总死亡率和心血管死亡率外，作者还表明，其他衰老指标与 proBNPage 独立相关，例如疾病计数、行走问题、通过两步测试评估的健康状况和健康状况的自我评估，此外既往心肌梗塞、既往中风、外周动脉疾病和既往动脉血运重建。 此外，在其他研究人员最近的一项研究中，在从 4 个欧洲人群队列的基因组、蛋白质组学和代谢组学数据中获得的 35000 多个临床和实验室生物标志物中，NT-proBNP 是与无残疾受试者虚弱最密切相关的标志物。 最后，在老年人群中，最近的一项进一步研究表明，NT-proBNP 是 20 个实验室变量中内在能力下降的唯一独立危险因素，与运动、听力和视力障碍以及衰老的一些特征性心理方面有关.

为了首次测试 proBNPage 的可能实际用途，作者设计了一项研究，旨在评估一系列抗衰老膳食补充剂对其产生的影响，这在之前的研究中已经提供了有趣的结果。 对于治疗的选择，作者在可用的科学证据、安全性和在市场上获得物质的便利性之间寻求最佳折衷。

辅酶 Q10 (CoQ10)：在一般人群样本中，它是唯一被证明可与硒结合降低心血管死亡率的抗氧化剂。

硒：硒蛋白有助于我们机体的抗氧化系统。 此外，硒具有抗炎作用，并参与甲状腺激素的代谢。

白藜芦醇：强大的抗氧化剂，可能是端粒酶激活剂和雷帕霉素靶标 (TOR) 系统的抑制剂。

TA-65：源自黄芪的端粒酶激活剂，已证明具有延长人类端粒的能力。

B) 研究描述

设计：双盲临床试验，分层随机分为 3 个治疗组（一个安慰剂组和两个食品补充剂治疗组）

主要目标：在持续 2 年的纵向研究的背景下，描述安慰剂组中 proBNPage 的自发趋势，以便找到有用的参数（达到显着增加的时间、增加的幅度及其变异性）用于规划未来的抗衰老治疗研究。

次要目标：通过试点研究，与在安慰剂组中观察到的情况相比，在 2 年的研究中描述拟议治疗限制 proBNPage 进展的潜力，以探索未来多中心研究的可行性和组织需求抗衰老治疗试验。

学习时间：2年

样本量：3 组，每组 40 名受试者 = 120 名受试者

研究中将包括非机构化的男女健康老年志愿者。 他们的姓名和地址将从公共卫生服务提供的名单中获得，包括年龄在 65-80 岁之间、每天服用不超过 4 种药物并且最近（<3 年）没有入院的受试者。 通过随机选择，具有上述特征的 2000 名受试者将收到一封邀请函，以及一份用于初步健康状况评估的简短问卷。 为接受，志愿者将通过邮寄方式返回编制好的问卷。 预计将有 500 人回答，根据问卷提供的信息，将选择其中 200 人（见纳入和排除标准）并通过电话召集他们进行首次访问。

筛选评估（访问1） 签署知情同意书后，将对愿意参加的受试者进行记忆调查（既往疾病、生活习惯、日常生活基础活动（ADL）、工具性日常生活活动（IADL）、危险因素和药物治疗检查所有可用文件）、体格检查（体重、身高、血压和血氧饱和度）、心电图和空腹静脉血采样（全血细胞计数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、肌酐、Na、K、 Ca、谷氨酸草酰乙酸转氨酶、谷氨酸丙酮酸转氨酶、γ 谷氨酰转肽酶、肌酸磷酸激酶、红细胞沉降率、C 反应蛋白、血糖、糖化血红蛋白、国际标准化比率、活化部分凝血活酶时间以及（男性）总前列腺和游离前列腺-特异性抗原）。 根据纳入和排除标准，将选择 120 名受试者进行随机分组。

随机化

120 名选定的患者将被细分为具有以下特征的 4 个阶层：

年龄 >= 男性中位年龄的男性

年龄 < 男性中位年龄的男性

年龄 >= 女性中位年龄的女性

年龄 < 女性中位年龄的女性

使用随机化列表，将属于每个层的受试者平均分配到 3 个治疗组，从而避免组间相关的年龄和性别的偶然位移。

基线评估（第 2 次访视） 选定的受试者将接受静脉血采样以进行 NT-proBNP 测量。 这将使用市售试剂盒 (Quidel) 通过荧光免疫测定法进行。

随后的评估：第 3 次访问：14 天-第 4 次访问：3 个月-第 5 次访问：6 个月-第 6 次访问：12 个月-第 7 次访问：18 个月-第 8 次访问：24 个月。

预定活动

通过以下方式验证膳食补充剂的安全性： a) 可能的不良反应问卷（所有访问）； b) 验血（如访问 1）、心电图、体重、血压和氧饱和度（访问 1、3、4、6、8）。

proBNPage 的纵向变化，以及 NT-proBNP 的测量（访问 2、5、6、7、8）。

评估膳食补充剂对功能性虚弱指标的可能影响：a) 阶梯测试； b) 手柄； c) Euro QoL-5 维度问卷（访问 2、5、6、7、8）。

每 6 个月，处理一次治疗箱，收集以前的治疗包并检查实际接受的治疗（访问 2、5、6、7、8）。

验证可能的不良事件、干预的疾病或治疗的变化并寻找可能的死亡原因（所有访问）

C) 统计分析

计算样本量的目标是，在重复测量方差分析中，第一类错误的概率 < 0.05 和第二类错误的概率 < 0.20（幂 0.80）。 使用我们之前研究中获得的参数，每组的最小大小为 9（对于组间交互）。 为了考虑可能的辍学，并允许进行可能的亚组分析，四倍样本将是合适的，即每组 40 名受试者。

统计程序 研究的主要目标（确定达到 proBNPage 显着增加的时间、增加的幅度及其变异性）需要比较第 5 次（6 个月）访问时的 proBNPage 值与配对数据的 Student's t 、6（12 个月）、7（18 个月）和 8（24 个月）与安慰剂组中访问 2（基线）的值。

将考虑完成的病例和意向治疗模型来评估治疗效果。 组内 proBNPage 的变化（增量）将通过重复测量方差分析在组之间进行比较，参考“组间相互作用”。 将始终进行双尾测试，P 值 < 0.05 将被视为显着。