Suplementos dietéticos anti-edad en adultos mayores sanos: el ensayo de reducción proBNPage (PBAR)

Un fondo

La vida humana es relativamente larga, por lo que, para evaluar el efecto de cualquier tratamiento sobre la longevidad, se necesitan estudios igualmente largos. Además, para demostrar reducciones significativas en la mortalidad, también se necesitan muestras grandes. Por lo tanto, aunque se han encontrado varios tratamientos prometedores en modelos animales, aún no se ha obtenido evidencia de eficacia en humanos.

En un intento de superar estas dificultades, se han propuesto varios indicadores de la edad biológica. La edad biológica puede definirse como una medida, más fiable que la edad cronológica, de lo cerca que está un individuo de la muerte. Si se dispusiera de tal indicador, sería relativamente fácil evaluar la eficacia de los posibles tratamientos: uno o dos años de seguimiento en grupos relativamente pequeños podrían ser suficientes para determinar la detención o incluso la inversión del aumento del indicador.

En 2020, los autores propusieron un nuevo método simple para estimar un sustituto de la edad biológica, el "proBNPage", a partir de una sola variable de laboratorio, NT-proBNP (el fragmento N-terminal del precursor del péptido natriurético tipo B). NT-proBNP es fácilmente medible en la mayoría de los laboratorios. Se utiliza comúnmente como marcador de insuficiencia cardíaca, ya que se libera del miocardio ventricular y auricular sometido a estrés mecánico o isquémico. Varios estudios (tanto transversales como longitudinales) han demostrado que este marcador aumenta progresivamente con la edad. Es un buen indicador del riesgo de muerte incluso en sujetos sin enfermedades cardiovasculares y, en particular, los autores han demostrado que el NT-proBNP se asocia con mortalidad cardiovascular y por todas las causas más fuertemente que la edad cronológica. Además, NT-proBNP se correlaciona con la edad cronológica más fuertemente que todas las principales variables de laboratorio que se habían propuesto previamente como biomarcadores de la edad biológica (como lo demostraron los autores y posteriormente también otros). Así, a partir de las ecuaciones de las rectas de regresión de la edad cronológica con NT-proBNP, los autores obtuvieron dos fórmulas sencillas, una para cada sexo, que permiten el cálculo de "proBNPage", en años, a partir de la concentración sanguínea de NT-proBNP .

Además de la mortalidad total y cardiovascular, los autores han demostrado que otros indicadores del envejecimiento se asocian de forma independiente con proBNPage, como el recuento de enfermedades, los problemas para caminar, la condición física evaluada con una prueba de dos pasos y la autoevaluación del estado de salud, además de infarto de miocardio previo, ictus previo, arteriopatía periférica y revascularizaciones arteriales previas. Además, en un estudio reciente de otros investigadores, entre más de 35000 biomarcadores clínicos y de laboratorio obtenidos a partir de datos genómicos, proteómicos y metabolómicos en 4 cohortes de poblaciones europeas, el NT-proBNP fue el marcador más asociado con la fragilidad en sujetos sin discapacidad. Finalmente, en una población de adultos mayores, otro estudio reciente ha demostrado que NT-proBNP fue el único factor de riesgo independiente de capacidad intrínseca reducida entre 20 variables de laboratorio, asociándose con trastornos de locomoción, audición y visión y con algunos aspectos psicológicos característicos del envejecimiento. .

Para probar, por primera vez, el posible uso práctico de proBNPage, los autores han diseñado un estudio destinado a evaluar los efectos inducidos sobre el mismo por una serie de suplementos dietéticos anti-edad, que en estudios previos han arrojado interesantes resultados. Para la elección de los tratamientos, los autores han buscado el mejor compromiso entre la evidencia científica disponible, la seguridad y la facilidad de obtención de las sustancias en el mercado.

Coenzima Q10 (CoQ10): es el único antioxidante que ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular, en combinación con el selenio, en una muestra de población general.

Selenio: las selenoproteínas contribuyen a los sistemas antioxidantes de nuestro organismo. Además, el selenio tiene efectos antiinflamatorios y está involucrado en el metabolismo de las hormonas tiroideas.

Resveratrol: potente antioxidante, posible activador de la telomerasa e inhibidor del sistema diana de la rapamicina (TOR).

TA-65: activador de la telomerasa derivado de Astragalus Membranaceus con capacidad demostrada para alargar los telómeros en humanos.

B) Descripción del estudio

Diseño: Ensayo clínico doble ciego con aleatorización estratificada en 3 grupos de tratamiento (un grupo placebo y dos grupos tratados con suplementos alimenticios)

Objetivo primario: Describir, en el contexto de un estudio longitudinal de 2 años de duración, la tendencia espontánea de proBNPage en el grupo placebo, para encontrar los parámetros (tiempo para alcanzar un aumento significativo, magnitud del aumento y su variabilidad) útiles para la planificación de futuros estudios sobre tratamientos antienvejecimiento.

Objetivo secundario: Describir, con estudio piloto, el potencial de los tratamientos propuestos para limitar la progresión de proBNPage, durante los 2 años de estudio, en comparación con lo observado en el grupo placebo, para explorar la viabilidad y las necesidades organizativas de futuros estudios multicéntricos. Ensayos sobre tratamientos antienvejecimiento.

Duración del estudio: 2 años

Tamaño de la muestra: 3 grupos de 40 sujetos cada uno = 120 sujetos

Serán incluidos en el estudio voluntarios adultos mayores sanos no institucionalizados de ambos sexos. Sus nombres y direcciones se obtendrán de listas proporcionadas por el servicio público de salud, incluyendo sujetos de 65 a 80 años, que no tomen más de 4 medicamentos al día y sin ingresos hospitalarios recientes (< 3 años). Por elección aleatoria, 2000 sujetos con las características anteriores recibirán una carta de invitación a participar, junto con un breve cuestionario para la evaluación preliminar del estado de salud. Para su aceptación, los voluntarios devolverán el cuestionario compilado por correo. Se espera que respondan quinientos y, según la información proporcionada con los cuestionarios, 200 de ellos serán seleccionados (ver criterios de inclusión y exclusión) y convocados telefónicamente para la primera visita.

Evaluación de tamizaje (Visita 1) Luego de firmar el consentimiento informado, los sujetos que deseen participar serán sometidos a investigación anamnésica (enfermedades previas, hábitos de vida, actividades basales de la vida diaria (AVD), actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD), factores de riesgo y medicamentos tomada, con toda la documentación disponible revisada), examen médico (con peso, talla, presión arterial y saturación de oxígeno), ECG y toma de muestras de sangre venosa en ayunas (para hemograma completo, colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos, creatinina, Na, K, Ca, transaminasa glutámico oxaloacética, transaminasa glutámico pirúvica, gamma glutamil transpeptidasa, creatina fosfocinasa, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, glucosa en sangre, hemoglobina glicosilada, índice normalizado internacional, tiempo de tromboplastina parcial activada y (en hombres) próstata total y libre -antígeno específico). De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, se seleccionarán 120 sujetos para ser aleatorizados.

Aleatorización

Los 120 pacientes seleccionados se subdividirán en 4 estratos con las siguientes características:

Hombres con edad >= la mediana de edad de los hombres

Hombres con edad < la mediana de edad de los hombres

Mujeres con edad >= la mediana de edad de las mujeres

Mujeres con edad < la mediana de edad de las mujeres

Mediante listas de aleatorización, los sujetos pertenecientes a cada estrato se distribuirán equitativamente entre los 3 grupos de tratamiento, de manera que se evitarán importantes desplazamientos casuales de edad y sexo entre los grupos.

Evaluación inicial (Visita 2) Los sujetos seleccionados se someterán a una muestra de sangre venosa para la medición de NT-proBNP. Esto se realizará mediante inmunoensayo de fluorescencia, utilizando kits disponibles en el mercado (Quidel).

Evaluaciones posteriores: Visita 3: 14 días - Visita 4: 3 meses - Visita 5: 6 meses - Visita 6: 12 meses - Visita 7: 18 meses - Visita 8: 24 meses.

Actividades programadas

Verificación de la seguridad de los suplementos dietéticos con: a) cuestionario para posibles reacciones adversas (todas las Visitas); b) análisis de sangre (como en la Visita 1), ECG, peso corporal, presión arterial y saturación de oxígeno (Visitas 1,3,4,6,8).

Cambios longitudinales de proBNPage, con medición de NT-proBNP (Visitas 2,5,6,7,8).

Evaluación de los posibles efectos de los suplementos dietéticos sobre los indicadores de fragilidad funcional: a) Prueba de paso; b ) Empuñadura; c) Cuestionario Dimensión Euro QoL-5 (Visitas 2,5,6,7,8).

Cada 6 meses, entrega de cajas de tratamientos, recogida de envases anteriores y comprobación de tratamientos realmente realizados (Visitas 2,5,6,7,8).

Verificación de posibles eventos adversos, enfermedades intervenidas o variaciones de terapia y búsqueda de causas de posibles muertes (todas las Visitas)

C) Análisis estadístico

El tamaño de la muestra se calculó con el objetivo de tener, en ANOVA de medidas repetidas, una probabilidad de error de primer tipo < 0,05 y una probabilidad de error de segundo tipo < 0,20 (potencia 0,80). Usando parámetros obtenidos en nuestros estudios previos, el tamaño mínimo para cada grupo fue 9 (para la interacción entre-dentro). Para dar cuenta de las probables deserciones y permitir un posible análisis de subgrupos, será oportuna una muestra cuádruple, es decir, con 40 sujetos por grupo.

Procedimientos estadísticos El objetivo principal del estudio (establecer el tiempo para alcanzar un aumento significativo de proBNPage, la magnitud del aumento y su variabilidad) requiere la comparación, con la t de Student para datos apareados, de los valores de proBNPage en las Visitas 5 (6 meses) , 6 (12 meses), 7 (18 meses) y 8 (24 meses) con el valor de la Visita 2 (basal) en el grupo placebo.

Los efectos de los tratamientos se evaluarán considerando tanto los casos completados como un modelo de intención de tratar. Las variaciones (delta) de proBNPage dentro de los grupos se compararán entre grupos mediante ANOVA de medidas repetidas, con referencia a la "interacción entre-dentro". Se realizarán pruebas de dos colas en todo momento, y los valores de P <0,05 se considerarán significativos.