Integratori alimentari anti-età in anziani sani: la prova di riduzione proBNPage (PBAR)

Un sottofondo

La vita umana è relativamente lunga quindi, per valutare l'effetto di qualsiasi trattamento sulla longevità, sono necessari studi altrettanto lunghi. Inoltre, per dimostrare riduzioni significative della mortalità, sono necessari anche campioni di grandi dimensioni. Pertanto, anche se diversi trattamenti promettenti sono stati trovati in modelli animali, non sono ancora arrivate prove di efficacia negli esseri umani.

Nel tentativo di superare queste difficoltà, sono stati proposti diversi indicatori di età biologica. L'età biologica può essere definita come una misura, più affidabile dell'età cronologica, di quanto un individuo sia vicino alla morte. Se un tale indicatore fosse disponibile, valutare l'efficacia dei possibili trattamenti sarebbe relativamente facile: uno o due anni di follow-up in gruppi relativamente piccoli potrebbero essere sufficienti per accertare l'arresto o addirittura l'inversione del rialzo dell'indicatore.

Nel 2020 gli autori hanno proposto un nuovo metodo semplice per stimare un surrogato dell'età biologica, il "proBNPage", partendo da un'unica variabile di laboratorio, NT-proBNP (il frammento N-terminale del precursore del peptide natriuretico di tipo B). NT-proBNP è facilmente misurabile nella maggior parte dei laboratori. È comunemente usato come marcatore di insufficienza cardiaca, poiché viene rilasciato dal miocardio ventricolare e atriale sottoposto a stress meccanico o ischemico. Diversi studi (sia trasversali che longitudinali) hanno dimostrato che questo marcatore aumenta progressivamente con l'età. È un buon indicatore del rischio di morte anche in soggetti senza malattie cardiovascolari e, in particolare, gli autori hanno dimostrato che NT-proBNP è associato a mortalità cardiovascolare e per tutte le cause più fortemente dell'età cronologica. Inoltre, NT-proBNP è correlato con l'età cronologica più fortemente di tutte le principali variabili di laboratorio che erano state precedentemente proposte come biomarcatori dell'età biologica (come mostrato dagli autori e successivamente anche da altri). Così, partendo dalle equazioni delle rette di regressione dell'età cronologica con NT-proBNP, gli autori hanno ottenuto due semplici formule, una per ogni sesso, che consentono di calcolare la "proBNPage", in anni, dalla concentrazione ematica di NT-proBNP .

Oltre alla mortalità totale e cardiovascolare, gli autori hanno dimostrato che altri indicatori di invecchiamento sono indipendentemente associati a proBNPage, come il conteggio delle malattie, i problemi di deambulazione, la forma fisica valutata con un test in due fasi e l'autovalutazione dello stato di salute, oltre a pregresso infarto miocardico, pregresso ictus, arteriopatia periferica e pregresse rivascolarizzazioni arteriose. Inoltre, in un recente studio condotto da altri ricercatori, tra più di 35000 biomarcatori clinici e di laboratorio ottenuti da dati genomici, proteomici e metabolomici in 4 coorti di popolazioni europee, NT-proBNP era il marcatore più fortemente associato alla fragilità nei soggetti senza disabilità. Infine, in una popolazione adulta più anziana, un ulteriore studio recente ha dimostrato che l'NT-proBNP era l'unico fattore di rischio indipendente di ridotta capacità intrinseca tra 20 variabili di laboratorio, essendo associato a disturbi della locomozione, dell'udito e della vista e ad alcuni aspetti psicologici caratteristici dell'invecchiamento .

Per testare, per la prima volta, il possibile utilizzo pratico di proBNPage, gli autori hanno progettato uno studio volto a valutare gli effetti indotti su di esso da una serie di integratori alimentari anti-age, che in studi precedenti hanno fornito risultati interessanti. Per la scelta dei trattamenti, gli autori hanno ricercato il miglior compromesso tra evidenza scientifica disponibile, sicurezza e facilità di reperimento delle sostanze sul mercato.

Coenzima Q10 (CoQ10): è l'unico antiossidante che ha dimostrato di ridurre la mortalità cardiovascolare, in combinazione con il selenio, in un campione di popolazione generale.

Selenio: le selenoproteine ​​contribuiscono ai sistemi antiossidanti del nostro organismo. Inoltre, il selenio ha effetti antinfiammatori ed è coinvolto nel metabolismo degli ormoni tiroidei.

Resveratrolo: potente antiossidante, possibile attivatore della telomerasi e inibitore del bersaglio del sistema della rapamicina (TOR).

TA-65: attivatore della telomerasi derivato da Astragalus Membranaceus con comprovata capacità di allungare i telomeri nell'uomo.

B) Descrizione dello studio

Disegno: studio clinico in doppio cieco con randomizzazione stratificata in 3 gruppi di trattamento (un gruppo placebo e due gruppi trattati con integratori alimentari)

Obiettivo primario: descrivere, nel contesto di uno studio longitudinale della durata di 2 anni, l'andamento spontaneo di proBNPage nel gruppo placebo, al fine di trovare i parametri (tempo per raggiungere un aumento significativo, entità dell'aumento e sua variabilità) utili per la pianificazione di futuri studi sui trattamenti anti-invecchiamento.

Obiettivo secondario: descrivere, con studio pilota, il potenziale dei trattamenti proposti per limitare la progressione di proBNPage, nei 2 anni di studio, rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo, per esplorare la fattibilità e le esigenze organizzative del futuro multicentrico sperimentazioni su trattamenti antietà.

Durata dello studio: 2 anni

Dimensione del campione: 3 gruppi di 40 soggetti ciascuno = 120 soggetti

Saranno inclusi nello studio volontari anziani sani non istituzionalizzati di entrambi i sessi. I loro nominativi e recapiti saranno ricavati da elenchi forniti dal servizio sanitario pubblico, comprendenti soggetti di età compresa tra 65 e 80 anni, che assumono non più di 4 farmaci al giorno e senza ricoveri ospedalieri recenti (< 3 anni). A scelta casuale, 2000 soggetti con le suddette caratteristiche riceveranno una lettera con l'invito a partecipare, unitamente ad un breve questionario per la valutazione preliminare dello stato di salute. Per accettazione, i volontari restituiranno via mail il questionario compilato. Sono attese cinquecento risposte e, secondo le informazioni fornite con i questionari, ne verranno selezionati 200 (vedi criteri di inclusione ed esclusione) e convocati telefonicamente per la prima visita.

Valutazione dello screening (Visita 1) Dopo aver firmato il consenso informato, i soggetti disposti a partecipare saranno sottoposti ad indagine anamnestica (malattie pregresse, abitudini di vita, attività basali della vita quotidiana (ADL), attività strumentali della vita quotidiana (IADL), fattori di rischio e farmaci eseguita, con verifica di tutta la documentazione disponibile), visita medica (con peso, altezza, pressione arteriosa e saturazione di ossigeno), ECG e prelievo di sangue venoso a digiuno (per emocromo completo, colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina, Na, K, Ca, transaminasi glutammico-ossalacetica, transaminasi glutammico piruvica, gamma glutamil transpeptidasi, creatina fosfochinasi, velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva, glicemia, emoglobina glicata, rapporto internazionale normalizzato, tempo di tromboplastina parziale attivata e (negli uomini) prostata totale e libera -antigene specifico). Secondo i criteri di inclusione ed esclusione, 120 soggetti saranno selezionati per essere randomizzati.

Randomizzazione

I 120 pazienti selezionati saranno suddivisi in 4 strati con le seguenti caratteristiche:

Uomini con età >= l'età media degli uomini

Uomini con età < l'età media degli uomini

Donne con età >= l'età media delle donne

Donne con età < l'età media delle donne

Utilizzando liste di randomizzazione, i soggetti appartenenti a ciascuno strato saranno equamente distribuiti tra i 3 gruppi di trattamento, in modo da evitare rilevanti spostamenti casuali di età e sesso tra i gruppi.

Valutazione di base (Visita 2) I soggetti selezionati saranno sottoposti a prelievo di sangue venoso per la misurazione di NT-proBNP. Questo sarà eseguito mediante saggio immunologico di fluorescenza, utilizzando kit disponibili in commercio (Quidel).

Valutazioni successive: Visita 3: 14 giorni - Visita 4: 3 mesi - Visita 5: 6 mesi - Visita 6: 12 mesi - Visita 7: 18 mesi - Visita 8: 24 mesi.

Attività programmate

Verifica della sicurezza degli integratori alimentari con: a) questionario per eventuali reazioni avverse (tutte le Visite); b) esami del sangue (come alla Visita 1), ECG, peso corporeo, pressione arteriosa e saturazione di ossigeno (Visite 1,3,4,6,8).

Alterazioni longitudinali di proBNPage, con misurazione di NT-proBNP (Visite 2,5,6,7,8).

Valutazione dei possibili effetti degli integratori alimentari sugli indicatori di fragilità funzionale: a) Step test; b) Impugnatura; c) Questionario Dimensione Euro QoL-5 (Visite 2,5,6,7,8).

Ogni 6 mesi, consegna delle scatole dei trattamenti, ritiro dei pacchi precedenti e verifica dei trattamenti realmente effettuati (Visite 2,5,6,7,8).

Verifica di eventuali eventi avversi, patologie intervenute o variazioni di terapia e ricerca cause di possibili decessi (tutte le Visite)

C) Analisi statistica

La dimensione del campione è stata calcolata con l'obiettivo di avere, in misure ripetute ANOVA, una probabilità di errore di primo tipo <0,05 e una probabilità di errore di secondo tipo <0,20 (potenza 0,80). Utilizzando i parametri ottenuti nei nostri studi precedenti, la dimensione minima per ciascun gruppo era 9 (per l'interazione tra-all'interno). Per tenere conto dei probabili abbandoni, e per consentire un'eventuale analisi per sottogruppi, sarà opportuno un quadruplice campionamento, cioè con 40 soggetti per gruppo.

Procedure statistiche L'obiettivo primario dello studio (stabilire il tempo per raggiungere un aumento significativo di proBNPage, l'entità dell'aumento e la sua variabilità) richiede il confronto, con il t di Student per i dati appaiati, dei valori di proBNPage alle Visite 5 (6 mesi) , 6 (12 mesi), 7 (18 mesi) e 8 (24 mesi) con il valore alla Visita 2 (basale) nel gruppo placebo.

Gli effetti dei trattamenti saranno valutati considerando sia i casi completati che un modello di intenzione al trattamento. Le variazioni (delta) di proBNPage all'interno dei gruppi saranno confrontate tra i gruppi mediante ANOVA a misure ripetute, con riferimento alla "interazione between-within". Verranno eseguiti test a due code e i valori P <0,05 saranno considerati significativi.