Anti-age kosttilskud hos raske ældre voksne: proBNPage Reduction Trial (PBAR)

A) Baggrund

Menneskets liv er relativt langt, så der er behov for tilsvarende lange undersøgelser for at vurdere effekten af ​​enhver behandling på levetiden. For at påvise betydelige reduktioner i dødelighed er der desuden også behov for store prøver. Selvom der er fundet adskillige lovende behandlinger i dyremodeller, er beviser for effektivitet hos mennesker således ikke kommet endnu.

I et forsøg på at overvinde disse vanskeligheder er flere indikatorer for biologisk alder blevet foreslået. Biologisk alder kan defineres som et mål, mere pålideligt end kronologisk alder, for hvor tæt på døden et individ er. Hvis en sådan indikator var tilgængelig, ville det være relativt let at vurdere effektiviteten af ​​mulige behandlinger: Et eller to års opfølgning i relativt små grupper kan være tilstrækkeligt til at fastslå standsningen eller endog inversionen af ​​stigningen af ​​indikatoren.

I 2020 foreslog forfatterne en ny simpel metode til at estimere et surrogat af biologisk alder, "proBNPage", startende fra en enkelt laboratorievariabel, NT-proBNP (det N-terminale fragment af type-B natriuretisk peptidprecursor). NT-proBNP er let målbar i de fleste laboratorier. Det bruges almindeligvis som en markør for hjertesvigt, da det frigives fra det ventrikulære og atrielle myokardium under mekanisk eller iskæmisk stress. Adskillige undersøgelser (både i tværsnit og på langs) har vist, at denne markør gradvist stiger med alderen. Det er en god indikator for risikoen for død selv hos forsøgspersoner uden hjerte-kar-sygdomme, og især forfatterne har vist, at NT-proBNP er stærkere forbundet med kardiovaskulær dødelighed og dødelighed af alle årsager end kronologisk alder. Derudover er NT-proBNP korreleret med kronologisk alder stærkere end alle de vigtigste laboratorievariabler, der tidligere var blevet foreslået som biomarkører for biologisk alder (som vist af forfatterne og efterfølgende også af andre). Med udgangspunkt i ligningerne for regressionslinjerne for kronologisk alder med NT-proBNP opnåede forfatterne således to simple formler, en for hvert køn, som tillader beregningen af ​​"proBNPage" i år ud fra blodkoncentrationen af ​​NT-proBNP .

Udover total og kardiovaskulær dødelighed har forfatterne vist, at andre indikatorer for aldring uafhængigt er forbundet med proBNPage, såsom sygdomstal, gangproblemer, konditionen vurderet med en to-trins test og selvevaluering af helbredsstatus, ud over tidligere myokardieinfarkt, tidligere slagtilfælde, perifer arteriesygdom og tidligere arterielle revaskulariseringer. I en nylig undersøgelse foretaget af andre efterforskere, blandt mere end 35.000 kliniske og laboratoriebiomarkører opnået fra genomiske, proteomiske og metabolomiske data i 4 kohorter af europæiske populationer, var NT-proBNP den markør, der var stærkest forbundet med skrøbelighed hos personer uden handicap. Endelig, i en ældre voksen befolkning, har en yderligere nyere undersøgelse vist, at NT-proBNP var den eneste uafhængige risikofaktor for nedsat iboende kapacitet blandt 20 laboratorievariabler, der er forbundet med bevægelses-, høre- og synsforstyrrelser og med nogle karakteristiske psykologiske aspekter af aldring. .

For for første gang at teste den mulige praktiske anvendelse af proBNPage har forfatterne designet et studie, der har til formål at vurdere virkningerne induceret på det af en række anti-age kosttilskud, som i tidligere undersøgelser har givet interessante resultater. For valget af behandlingerne har forfatterne søgt det bedste kompromis blandt tilgængeligt videnskabeligt bevis, sikkerhed og lethed ved at få stofferne på markedet.

Coenzym Q10 (CoQ10): det er den eneste antioxidant, der har vist sig at reducere kardiovaskulær dødelighed i kombination med selen i en prøve af den almindelige befolkning.

Selen: selenoproteiner bidrager til antioxidantsystemerne i vores organisme. Derudover har selen antiinflammatoriske virkninger og er involveret i omsætningen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner.

Resveratrol: kraftig antioxidant, mulig telomeraseaktivator og hæmmer af målet for rapamycin (TOR)-systemet.

TA-65: telomeraseaktivator afledt af Astragalus Membranaceus med dokumenteret evne til at forlænge telomerer hos mennesker.

B) Studiebeskrivelse

Design: Dobbeltblindet klinisk forsøg med stratificeret randomisering i 3 behandlingsgrupper (én placebogruppe og to kosttilskudsbehandlede grupper)

Primært mål: At beskrive, i forbindelse med en longitudinel undersøgelse, der varer 2 år, den spontane tendens til proBNPage i placebogruppen for at finde parametrene (tid til at nå en signifikant stigning, størrelsen af ​​stigningen og dens variabilitet) nyttige til planlægning af fremtidige undersøgelser af anti-aging behandlinger.

Sekundært mål: At beskrive, med pilotundersøgelse, potentialet af de foreslåede behandlinger til at begrænse progressionen af ​​proBNPage, over de 2 års undersøgelse, sammenlignet med hvad der observeres i placebogruppen, for at udforske gennemførligheden og organisatoriske behov for fremtidige multicenter forsøg med anti-aging behandlinger.

Studievarighed: 2 år

Prøvestørrelse: 3 grupper med hver 40 forsøgspersoner = 120 forsøgspersoner

Ikke-institutionaliserede raske ældre frivillige af begge køn vil blive inkluderet i undersøgelsen. Deres navne og adresser vil blive hentet fra lister stillet til rådighed af det offentlige sundhedsvæsen, herunder personer i alderen 65-80 år, der ikke tager mere end 4 stoffer om dagen og uden nylige (< 3 år) hospitalsindlæggelser. Efter tilfældigt valg vil 2000 forsøgspersoner med ovenstående karakteristika modtage et brev med invitation til at deltage, sammen med et kort spørgeskema til foreløbig helbredsvurdering. Til accept vil de frivillige returnere det udarbejdede spørgeskema med posten. Fem hundrede forventes at svare, og ifølge oplysningerne i spørgeskemaerne vil 200 af dem blive udvalgt (se inklusions- og eksklusionskriterier) og indkaldt telefonisk til det første besøg.

Screeningsvurdering (besøg 1) Efter at have underskrevet det informerede samtykke vil de forsøgspersoner, der er villige til at deltage, gennemgå en anamnestisk undersøgelse (tidligere sygdomme, livsvaner, basale daglige aktiviteter (ADL), instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL), risikofaktorer og medicin taget, med al tilgængelig dokumentation kontrolleret), lægeundersøgelse (med vægt, højde, blodtryk og iltmætning), EKG og fastende venøse blodprøver (for fuldstændig blodtælling, totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, kreatinin, Na, K, Ca, glutamin-oxaloeddikesyretransaminase, glutamin-pyrodruesyretransaminase, gamma-glutamyltranspeptidase, kreatin-phosphokinase, erythrocytsedimentationshastighed, C-reaktivt protein, blodsukker, glykeret hæmoglobin, internationalt normaliseret forhold, aktiveret partiel tromboplastin-tid, total og fri prostatatid og (hos mænd) -specifikt antigen). I henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne vil 120 forsøgspersoner blive udvalgt til at blive randomiseret.

Randomisering

De 120 udvalgte patienter vil blive opdelt i 4 strata med følgende karakteristika:

Mænd med alder >= medianalderen for mænd

Mænd med alder < mænds medianalder

Kvinder med alder >= kvinders medianalder

Kvinder med alder < kvindernes medianalder

Ved hjælp af randomiseringslister vil forsøgspersonerne tilhørende hvert stratum blive ligeligt fordelt på de 3 behandlingsgrupper, således at relevante tilfældige forskydninger af alder og køn mellem grupperne undgås.

Baselinevurdering (besøg 2) De udvalgte forsøgspersoner vil gennemgå venøs blodprøve til NT-proBNP-måling. Dette vil blive udført ved hjælp af fluorescensimmunassay ved hjælp af kommercielt tilgængelige kits (Quidel).

Efterfølgende vurderinger: Besøg 3: 14 dage - Besøg 4: 3 måneder - Besøg 5: 6 måneder - Besøg 6: 12 måneder - Besøg 7: 18 måneder - Besøg 8: 24 måneder.

Planlagte aktiviteter

Verifikation af sikkerheden af ​​kosttilskud med: a) spørgeskema for mulige bivirkninger (alle besøg); b) blodprøver (som ved besøg 1), EKG, kropsvægt, blodtryk og iltmætning (besøg 1,3,4,6,8).

Langsgående ændringer af proBNPage, med måling af NT-proBNP (besøg 2,5,6,7,8).

Vurdering af mulige effekter af kosttilskud på funktionelle skrøbelighedsindikatorer: a) Trintest; b ) Håndgreb; c) Euro QoL-5 Dimension spørgeskema (besøg 2,5,6,7,8).

Hver 6. måned udlevering af behandlingsbokse, afhentning af tidligere pakker og kontrol af reelt taget behandlinger (Besøg 2,5,6,7,8).

Verifikation af mulige uønskede hændelser, intervenerede sygdomme eller variationer af terapi og søgning efter årsager til mulige dødsfald (alle besøg)

C) Statistisk analyse

Prøvestørrelsen blev beregnet med det mål at have, i gentagne målinger ANOVA, en sandsynlighed for første type fejl < 0,05 og en sandsynlighed for anden type fejl < 0,20 (potens 0,80). Ved at bruge parametre opnået i vores tidligere undersøgelser var minimumsstørrelsen for hver gruppe 9 (for interaktion mellem-inden). For at tage højde for sandsynligt frafald og for at muliggøre en mulig undergruppeanalyse, vil en firedobbelt prøve være passende, det vil sige med 40 forsøgspersoner pr. gruppe.

Statistiske procedurer Undersøgelsens primære mål (at fastslå tidspunktet for at nå en signifikant stigning af proBNPage, størrelsen af ​​stigningen og dens variabilitet) kræver sammenligning med Students t for parrede data af proBNPage-værdier ved besøg 5 (6 måneder) , 6 (12 måneder), 7 (18 måneder) og 8 (24 måneder) med værdien ved besøg 2 (baseline) i placebogruppen.

Effekterne af behandlinger vil blive vurderet under hensyntagen til både de afsluttede cases og en intention-to-treat-model. Variationerne (delta) af proBNPage inden for grupper vil blive sammenlignet mellem grupper ved gentagne målinger ANOVA, med reference til "mellem-inden interaktionen". To-halede test vil blive udført hele vejen igennem, og P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som signifikante.