Ikääntymistä estävät ravintolisät terveille iäkkäille aikuisille: proBNPage Reduction Trial (PBAR)

A) Tausta

Ihmisen elinikä on suhteellisen pitkä, joten minkä tahansa hoidon vaikutuksen pitkäikäisyyteen arvioimiseksi tarvitaan yhtä pitkiä tutkimuksia. Lisäksi tarvitaan suuria näytteitä, jotta voidaan osoittaa kuolleisuuden merkittävä väheneminen. Näin ollen, vaikka eläinmalleista on löydetty useita lupaavia hoitoja, näyttöä tehosta ihmisillä ei ole vielä saatu.

Näiden vaikeuksien voittamiseksi on ehdotettu useita biologisen iän indikaattoreita. Biologinen ikä voidaan määritellä kronologista ikää luotettavammaksi mittariksi siitä, kuinka lähellä kuolemaa yksilö on. Jos tällainen indikaattori olisi saatavilla, mahdollisten hoitojen tehokkuuden arvioiminen olisi suhteellisen helppoa: yhden tai kahden vuoden seuranta suhteellisen pienissä ryhmissä saattaa riittää varmistamaan indikaattorin nousun pysähtymisen tai jopa kääntymisen.

Vuonna 2020 kirjoittajat ehdottivat uutta yksinkertaista menetelmää biologisen iän korvikkeen, "proBNPage":n arvioimiseksi alkaen yhdestä laboratoriomuuttujasta, NT-proBNP:stä (tyypin B natriureettisen peptidin esiasteen N-terminaalinen fragmentti). NT-proBNP on helposti mitattavissa useimmissa laboratorioissa. Sitä käytetään yleisesti sydämen vajaatoiminnan merkkiaineena, koska se vapautuu kammiosta ja eteissydänlihaksesta mekaanisen tai iskeemisen stressin alla. Useat tutkimukset (sekä poikkileikkaus- että pituussuuntaiset) ovat osoittaneet, että tämä merkkiaine kasvaa asteittain iän myötä. Se on hyvä indikaattori kuolemanriskistä myös henkilöillä, joilla ei ole sydän- ja verisuonitauteja, ja erityisesti kirjoittajat ovat osoittaneet, että NT-proBNP liittyy sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen vahvemmin kuin kronologinen ikä. Lisäksi NT-proBNP korreloi kronologisen iän kanssa voimakkaammin kuin kaikki tärkeimmät laboratoriomuuttujat, joita oli aiemmin ehdotettu biologisen iän biomarkkereiksi (kuten kirjoittajat ja myöhemmin myös muut osoittavat). Siten kirjoittajat saivat kronologisen iän ja NT-proBNP:n kanssa olevien regressioviivojen yhtälöistä lähtien kaksi yksinkertaista kaavaa, yksi kummallekin sukupuolelle, jotka mahdollistavat "proBNPage"-arvon laskemisen vuosina NT-proBNP:n veren pitoisuudesta. .

Kokonais- ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden lisäksi kirjoittajat ovat osoittaneet, että proBNPage-arvoon liittyy itsenäisesti muita ikääntymisen indikaattoreita, kuten sairauksien määrä, kävelyongelmat, kaksivaiheisella testillä arvioitu kunto ja terveydentilan itsearviointi. aiempi sydäninfarkti, aikaisempi aivohalvaus, ääreisvaltimotauti ja aikaisemmat valtimoiden revaskularisaatiot. Lisäksi muiden tutkijoiden äskettäisessä tutkimuksessa yli 35 000 kliinisen ja laboratoriobiomarkkerin joukossa, jotka saatiin genomi-, proteomisia- ja metabolomista tiedoista neljässä Euroopan väestöryhmässä, NT-proBNP oli voimakkaimmin vammaisten koehenkilöiden heikkouteen liittyvä merkki. Lopuksi, iäkkäämmällä aikuisväestöllä uusi äskettäinen tutkimus on osoittanut, että NT-proBNP oli ainoa riippumaton riskitekijä sisäisen kapasiteetin heikkenemiselle 20 laboratoriomuuttujan joukossa, mikä liittyy liikkumis-, kuulo- ja näköhäiriöihin sekä joihinkin ikääntymisen tyypillisiin psykologisiin näkökohtiin. .

Testaakseen ensimmäistä kertaa proBNPage:n mahdollista käytännön käyttöä, kirjoittajat ovat suunnitelleet tutkimuksen, jonka tarkoituksena on arvioida ikääntymistä ehkäisevien ravintolisien sarjan siihen aiheuttamia vaikutuksia, jotka aikaisemmissa tutkimuksissa ovat tuottaneet mielenkiintoisia tuloksia. Hoitomenetelmien valinnassa kirjoittajat ovat etsineet parasta kompromissia saatavilla olevan tieteellisen näytön, turvallisuuden ja aineiden markkinoille saamisen helppouden joukosta.

Koentsyymi Q10 (CoQ10): se on ainoa antioksidantti, jonka on osoitettu vähentävän sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta yhdessä seleenin kanssa yleisväestössä.

Seleeni: selenoproteiinit edistävät kehomme antioksidanttijärjestelmiä. Lisäksi seleenillä on anti-inflammatorisia vaikutuksia ja se osallistuu kilpirauhashormonien aineenvaihduntaan.

Resveratroli: voimakas antioksidantti, mahdollinen telomeraasiaktivaattori ja rapamysiini (TOR) -järjestelmän kohteen estäjä.

TA-65: Astragalus Membranaceuksesta peräisin oleva telomeraasiaktivaattori, jolla on todistetusti kyky pidentää telomeerejä ihmisillä.

B) Tutkimuksen kuvaus

Suunnittelu: Kaksoissokkoutettu kliininen koe, jossa kerrottu satunnaistaminen kolmeen hoitoryhmään (yksi lumeryhmä ja kaksi ravintolisäryhmää)

Ensisijainen tavoite: Kuvaa 2 vuotta kestäneen pitkittäistutkimuksen yhteydessä proBNPage:n spontaani suuntaus lumeryhmässä, jotta parametrit (merkittävän kasvun saavuttamiseen tarvittava aika, nousun suuruus ja sen vaihtelevuus) olisivat hyödyllisiä. suunnittelemaan tulevia ikääntymistä estäviä hoitoja koskevia tutkimuksia.

Toissijainen tavoite: Kuvailla pilottitutkimuksella ehdotettujen hoitojen potentiaalia rajoittaa proBNPage:n etenemistä kahden vuoden aikana verrattuna lumeryhmässä havaittuun, tutkia tulevan monikeskuksen toteutettavuutta ja organisatorisia tarpeita. ikääntymistä ehkäisevien hoitojen kokeiluja.

Opintojen kesto: 2 vuotta

Otoskoko: 3 ryhmää, joissa kussakin 40 henkilöä = 120 kohdetta

Tutkimukseen otetaan mukaan molempia sukupuolia edustavia terveitä vanhuksia, jotka eivät ole laitoshoidossa. Heidän nimensä ja osoitteensa saadaan julkisen terveydenhuollon tarjoamista luetteloista, joihin kuuluvat 65–80-vuotiaat, enintään 4 lääkettä päivässä nauttivat henkilöt, joilla ei ole äskettäin (< 3 vuotta) ollut sairaalahoitoa. Satunnaisella valinnalla 2000 tutkittavaa, joilla on edellä mainitut ominaisuudet, saavat osallistumiskutsukirjeen sekä lyhyen kyselylomakkeen alustavaa terveydentilan arviointia varten. Hyväksymistä varten vapaaehtoiset palauttavat laaditun kyselylomakkeen postitse. Vastaajia odotetaan viisisataa, joista kyselylomakkeissa annettujen tietojen mukaan 200 heistä valitaan (katso mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit) ja kutsutaan puhelimitse ensimmäiselle vierailulle.

Seulontaarviointi (käynti 1) Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen osallistumaan halukkaille koehenkilöille tehdään anamnestinen tutkimus (aiemmat sairaudet, elämäntavat, päivittäisen elämän perustoiminnot (ADL), päivittäisen elämän instrumentaaliset toiminnot (IADL), riskitekijät ja lääkkeet otettu ja kaikki saatavilla olevat asiakirjat tarkistettu), lääkärintarkastus (paino, pituus, verenpaine ja happisaturaatio), EKG ja paastolaskimoverinäytteet (täydellinen verenkuva, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit, kreatiniini, Na, K, Ca, glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi, glutamiinipyruviinitransaminaasi, gamma-glutamyylitranspeptidaasi, kreatiinifosfokinaasi, punasolujen sedimentaationopeus, C-reaktiivinen proteiini, verensokeri, glykoitu hemoglobiini, kansainvälinen normalisoitu suhde, aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ja vapaa tromboplastiini miehet) -spesifinen antigeeni). Osallistumis- ja poissulkemiskriteerien mukaan satunnaistettaviksi valitaan 120 henkilöä.

Satunnaistaminen

Valitut 120 potilasta jaetaan neljään kerrokseen, joilla on seuraavat ominaisuudet:

Miehet, joiden ikä >= miesten mediaani-ikä

Miehet, joiden ikä < miesten mediaani-ikä

Naiset, joiden ikä >= naisten mediaani-ikä

Naiset, joiden ikä < naisten mediaani-ikä

Satunnaistusluetteloiden avulla kuhunkin osteeseen kuuluvat koehenkilöt jaetaan tasaisesti kolmen hoitoryhmän kesken, jotta vältetään merkitykselliset satunnaiset iän ja sukupuolen siirtymät ryhmien kesken.

Lähtötilanteen arviointi (käynti 2) Valituille koehenkilöille otetaan laskimoverinäytteet NT-proBNP-mittausta varten. Tämä suoritetaan fluoresenssi-immuunimäärityksellä käyttäen kaupallisesti saatavia sarjoja (Quidel).

Myöhemmät arvioinnit: Käynti 3: 14 päivää - Käynti 4: 3 kuukautta - Vierailu 5: 6 kuukautta - Vierailu 6: 12 kuukautta - Vierailu 7: 18 kuukautta - Vierailu 8: 24 kuukautta.

Suunniteltu toiminta

Ravintolisien turvallisuuden varmistaminen: a) kyselylomakkeella mahdollisten haittavaikutusten varalta (kaikki käynnit); b) verikokeet (kuten käynnillä 1), EKG, ruumiinpaino, verenpaine ja happisaturaatio (käynnit 1,3,4,6,8).

ProBNPage:n pituussuuntaiset muutokset NT-proBNP:n mittauksella (käynnit 2,5,6,7,8).

Arvio ravintolisien mahdollisista vaikutuksista toiminnallisen heikkouden indikaattoreihin: a) Askeltesti; b) Kädensija; c) Euro QoL-5 Dimension -kyselylomake (käynnit 2,5,6,7,8).

6kk välein hoitolaatikoiden luovutus, aikaisempien pakettien nouto ja todella otettujen hoitojen tarkastus (Käynnit 2,5,6,7,8).

Mahdollisten haittatapahtumien, välittyneiden sairauksien tai terapian muunnelmien todentaminen ja mahdollisten kuolinsyiden etsiminen (kaikki käynnit)

C) Tilastollinen analyysi

Otoskoko laskettiin siten, että toistuvissa mittauksissa ANOVA:n ensimmäisen tyypin virheen todennäköisyys on < 0,05 ja toisen tyypin virheen todennäköisyys < 0,20 (teho 0,80). Aiemmissa tutkimuksissamme saatuja parametreja käyttäen kunkin ryhmän vähimmäiskoko oli 9 (sisäisten välisten vuorovaikutusten osalta). Todennäköisten keskeytysten huomioon ottamiseksi ja mahdollisen alaryhmäanalyysin mahdollistamiseksi nelinkertainen näyte on sopiva, eli 40 koehenkilöä ryhmää kohden.

Tilastolliset menettelyt Tutkimuksen ensisijainen tavoite (määrittää aika, joka kuluu merkittävään proBNPage-lisäykseen, kasvun suuruus ja sen vaihtelu) edellyttää proBNPage-arvojen vertailua 5. käynnin (6 kuukauden) kohdalla Studentin t:n kanssa. , 6 (12 kuukautta), 7 (18 kuukautta) ja 8 (24 kuukautta) käynnin 2 arvolla (perustaso) lumeryhmässä.

Hoitojen vaikutuksia arvioidaan sekä valmistuneet tapaukset että hoitoaikeusmallin perusteella. ProBNPage:n vaihteluja (delta) ryhmien sisällä verrataan ryhmien välillä toistuvilla mittauksilla ANOVA:lla viitaten "sisäisen vuorovaikutuksen välillä". Kaksisuuntaisia ​​testejä tehdään koko ajan, ja P-arvoja < 0,05 pidetään merkittävinä.