消化管腫瘍のネオアジュバント免疫療法におけるマルチオミックスシーケンシング

包含基準:

• 患者は、書面によるインフォームドコンセントを理解し、自発的に署名することができます。これは、研究に必要な指定された研究手順の実施前に署名する必要があります。
• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する時点の年齢は、男性と女性の両方で18歳以上です。
• 局所進行または転移性胃・胃食道接合部腺癌（臨床病期≧T2N0M0）および局所進行直腸腺癌（臨床病期T3-4N0M0またはT1-4N+M0）は、総合評価により診断された。
• 患者はバイオマーカー分析のために新鮮な組織を提供することに前向きであり、提供された組織サンプルはバイオマーカーの状態を評価するのに十分な品質です。 十分な組織が提供されない場合は、繰り返しサンプリングが必要になる場合があります。
• 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータス (ECOG PS) スコアが 0 または 1 です。
• 予想生存期間は 3 か月以上でした。

• 患者は十分な臓器機能を持っています

  1. 患者は、絶対好中球数 (ANC) ≥1.5*10^9/L、ヘモグロビン ≥90g/L (5.58 mmol/L)、および血小板 ≥100*10^9/L によって証明されるように、適切な血液機能を持っています。
  2. -患者は、血清クレアチニンがULNの1.5倍以下、またはクレアチニンクリアランス（24時間尿収集で測定）が50mL /分以上（つまり、血清クレアチニンがULNの1.5倍以上の場合、クレアチニンクリアランスを計算するために 24 時間尿を収集する必要があります)。
  3. -患者は、総ビリルビン≤1.5 mg / dL（25.65μmol/ L）、およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）によって定義される適切な肝機能を持っています正常の上限の2.5倍（ULN;または5.0倍）肝転移の設定におけるULN）。
  4. -患者は、国際正規化比（INR）≤1.5で定義された適切な凝固機能を持っている必要があります

• 妊娠可能年齢の女性は、最初の投与の7日前までに、血清妊娠検査が陰性であることを確認し、研究期間中および最後の投与から180日以内に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。 このプログラムでは、出産可能年齢の女性を性的に成熟した女性と定義しています。

  1. 子宮摘出術または両側卵巣摘出術なし
  2. 自然閉経は 24 か月持続しません（がん治療後の無月経は受胎能を除外しません）（つまり、月経は過去 24 か月の任意の時点で発生します）。

性的パートナーが妊娠可能年齢の女性である男性患者の場合、治験薬の使用中および最終投与後180日以内に効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• 初回投与の 2 週間前までに非標的病変に対して緩和局所治療を行い、初回投与の 2 週間前までに全身非特異的免疫調節療法（インターロイキン、インターフェロン、チモシンなど）を受けました。 初回投与前2週間以内に抗がん作用のある漢方薬または独自の漢方薬を服用した。
• -患者は以前に免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体など）、免疫チェックポイントアゴニスト（ICOSに対する抗体、CD40、CD137、 GITR、OX40ターゲットなど）、免疫細胞療法など、腫瘍の免疫機構を狙ったあらゆる治療。
• 初回投与前6ヶ月以内に消化管穿孔、消化管瘻の既往歴あり。 穿孔または瘻孔が除去または修復され、研究者によって回復または寛解と判断された場合、グループへの参加が許可される場合があります。
• -アクティブまたは以前に記録された炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎など）。 飲み込むことができない、吸収不良症候群、または制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または薬物の使用と吸収に深刻な影響を与えるその他の胃腸疾患。
• 研究に参加した腫瘍と治癒した局所腫瘍を除いて、過去 3 年間に活動性の悪性腫瘍がありました。 皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、上皮内乳癌、限局性前立腺癌など。
• 活動性または未治療の脳転移、髄膜転移、脊髄圧迫または軟膜疾患が知られています。

ただし、次の要件を満たし、中枢神経系の外側に測定可能な病変がある患者は、グループへの参加が許可されました：治療後に無症候性であり、画像が治療開始前の少なくとも4週間安定していた（新しいまたは肥大した脳がないなど）転移）。 また、全身性コルチコステロイドと抗けいれん薬は、少なくとも 2 週間中止されています。

• 臨床症状を伴う胸水、心膜液貯留または腹水があり、頻繁なドレナージが必要です（1回/月以上）。

• 治療開始前 2 年以内に体系的な治療を必要とする進行性の自己免疫疾患を研究するか、研究者が再発または治療計画の可能性がある自己免疫疾患の存在を判断します。 以下を除きます。

  1. 体系的な治療を必要としない皮膚疾患 (例: 白斑、脱毛、乾癬または湿疹)
  2. 自己免疫性甲状腺炎によって引き起こされる甲状腺機能低下症には、安定した用量のホルモン補充療法のみが必要です。
  3. 一定量のインスリン補充療法のみを必要とするI型糖尿病
  4. 喘息は小児期に完全に軽減されており、成人では介入は必要ありません.
  5. 研究者は、この病気は外部からの引き金がなければ再発しないと判断しました。

• 以下の心脳血管疾患または心脳血管危険因子のいずれかがあります。

  1. 初回投与前6ヶ月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管発作、一過性脳虚血発作、急性または持続性心筋虚血、症候性心不全（ニューヨーク心臓協会機能グレード2以上）、症候性または貧弱制御された不整脈、または動脈血栓塞栓症のイベント。
  2. 初回投与前3ヶ月以内に深部静脈血栓症、肺塞栓症またはその他の重篤な血栓塞栓症の既往歴がある。
  3. 大動脈瘤、大動脈解離性動脈瘤、内頸動脈狭窄などの主要な血管疾患があり、生命を脅かすか、6か月以内に手術が必要になる場合があります。
  4. 心筋炎および心筋症の既往歴。
  5. 左心室駆出率（LVEF）が50%未満。
• 以前の抗腫瘍療法によって軽減されていない毒性は、国立がん研究所 (NCI) の一般用語の有害事象基準 (CTCAE) (NCICTCAEv5.0) のグレード 0 または 1 まで減少していないと定義されています。 または、脱毛症/色素沈着を除いて、選択/除外基準で指定されたレベルまで。 不可逆的な毒性を発現し、薬物投与後に増加することが予想されない患者（難聴など）は、研究者と相談した後、研究に含めることができます. 放射線療法によって引き起こされた長期毒性は、研究者によって回復できないと判断された研究者との協議の後、研究に含まれる場合があります。
• グレード 2 の末梢神経疾患は、NCI CTCAE v5.0 基準に従って定義されました。
• 間質性肺疾患または非感染性肺炎は、症候性であるか、過去にグルココルチコイドの全身治療を必要とすることが知られており、研究者は、研究治療に関連する毒性評価または管理に影響を与える可能性があると判断しました.
• 活動性結核が存在することが知られています。 活動性肺結核が疑われる患者は、胸部 X 線、喀痰を検査し、臨床症状および徴候から除外する必要があります。
• -初回投与前2週間以内に全身抗感染症療法（B型またはC型肝炎の抗ウイルス療法を除く）を受けた。
• 同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の歴史が知られている。
• 臨床的な活動性喀血、活動性憩室炎、腹部膿瘍、消化管閉塞があります。
• 最初の投与前の 1 か月以内に、消化管出血、出血性胃潰瘍、または血管炎などの重大な臨床的出血症状または明確な出血傾向がありました。
• 内視鏡検査で活発な出血の兆候が見られることが知られています。
• 最初の投与の 28 日前までに、胃癌の診断に加えて、他の主要な手術がありました。
• 未治療の活動性 B 型肝炎患者 (HBsAg 陽性で、HBV-DNA が 1000 コピー/ml [200IU/ml] 以上または検出下限を超えている)、B 型肝炎患者は、試験治療中に抗 HBV 治療を受ける必要がありました。活動性のC型肝炎患者（HCV抗体陽性かつHCV-RNAレベルが検出下限より高い）。
• 免疫不全の病歴がある、またはHIV陽性であることが知られている人。
• 既知の活動性梅毒感染症。
• -観察、非介入臨床研究または介入研究のフォローアップ期間でない限り、別の臨床研究に参加しています。

• 初回投与前14日以内にグルココルチコイド（> 10mg/プレドニゾンまたは同等の用量）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とした患者。 以下を除きます。

  1. アクティブな自己免疫疾患がない場合、吸入、眼科または局所グルココルチコイド、またはプレドニゾンあたり 10mg 以下の用量、または他のグルココルチコイドの同等の用量が許可されます。
  2. -全身グルココルチコイドの生理学的用量≤10mg /プレドニゾンまたは同等の用量の他のグルココルチコイド。
  3. グルココルチコイドは、注入関連反応またはアレルギー反応の前処理として使用されます (CT 検査前の投薬など)。
• -生ワクチンは、最初の投与から30日以内に投与されたか、研究期間中に計画されています。
• 他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症の病歴が知られています。
• 精神疾患または薬物乱用障害のため、試験の要件を満たすことができないことが知られています。
• -併用免疫療法レジメンの薬物またはその成分に対するアレルギーまたは過敏症の病歴があることが知られている患者。
• 患者は妊娠中または授乳中です。
• 研究者は、治験薬治療を受けるリスク、または治験薬の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる何らかの状態が存在する可能性があると考えています。