Multi-omické sekvenování v neoadjuvantní imunoterapii nádorů gastrointestinálního traktu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti jsou schopni porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být podepsán před implementací určených výzkumných postupů požadovaných studií.
• Věk v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) je ≥ 18 let, muži i ženy.
• Komplexním vyšetřením byl diagnostikován lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom žaludku / gastroezofageální junkce (klinické stadium ≥ T2N0M0) a lokálně pokročilý rektální adenokarcinom (klinické stadium T3-4N0M0 nebo T1-4N+M0 ).
• Pacienti jsou ochotni poskytnout čerstvou tkáň pro analýzu biomarkerů a poskytnuté vzorky tkáně mají dostatečnou kvalitu pro hodnocení stavu biomarkerů. Pokud není zajištěno dostatečné množství tkáně, může být vyžadován opakovaný odběr vzorků.
• Pacient má skóre výkonnostního stavu východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1.
• Očekávaná doba přežití byla ≥ 3 měsíce.

• Pacient má přiměřenou funkci orgánů

  1. Pacient má adekvátní hematologické funkce, o čemž svědčí absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5*10^9/l, hemoglobin ≥90g/l (5,58 mmol/l) a krevní destičky ≥100*10^9/l.
  2. Pacient má adekvátní renální funkci definovanou sérovým kreatininem ≤ 1,5 násobkem ULN nebo clearance kreatininu (měřeno pomocí 24hodinového sběru moči) ≥ 50 ml/min (tj. pokud je sérový kreatinin > 1,5 násobek ULN, a musí být proveden 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu).
  3. Pacient má adekvátní jaterní funkci definovanou celkovým bilirubinem ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) a aspartáttransaminázou (AST) a alanintransaminázou (ALT) ≤ 2,5násobkem horní hranice normálu (ULN; nebo 5,0násobkem ULN v případě jaterních metastáz).
  4. Pacient musí mít adekvátní koagulační funkci definovanou mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤1,5

• Do 7 dnů před prvním podáním musí ženy ve fertilním věku potvrdit, že sérový těhotenský test je negativní, a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a do 180 dnů po posledním podání. V tomto programu jsou ženy v plodném věku definovány jako sexuálně zralé ženy:

  1. Žádná hysterektomie nebo bilaterální ovariektomie
  2. Přirozená menopauza netrvá 24 měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost) (tedy menstruace se dostaví kdykoliv v předchozích 24 měsících).

Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálními partnery jsou ženy v plodném věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během užívání studovaného léku a do 180 dnů po posledním podání.

Kritéria vyloučení:

• Paliativní lokální léčba byla aplikována na necílové léze do 2 týdnů před prvním podáním a systémová nespecifická imunomodulační terapie (jako interleukin, interferon, thymosin atd.) byla podána do 2 týdnů před prvním podáním. Čínská bylinná medicína nebo patentovaná čínská medicína s protinádorovými indikacemi byla podána do 2 týdnů před prvním podáním.
• Pacient již dříve dostával inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky anti-PD-1, protilátky anti-PD-L1, protilátky anti-CTLA-4 atd.), agonisty imunitního kontrolního bodu (jako protilátky proti ICOS, CD40, CD137, GITR, cíle OX40 atd.), terapie imunitními buňkami atd. jakákoli léčba zaměřená na imunitní mechanismus nádoru.
• Během 6 měsíců před prvním podáním byla v anamnéze gastrointestinální perforace a gastrointestinální píštěl. Pokud byla perforace nebo píštěl odstraněna nebo opravena a výzkumníci usoudili, že se nemoc zotavuje nebo remise, může být povoleno připojit se ke skupině.
• Aktivní nebo dříve zaznamenané zánětlivé onemocnění střev (jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida). Neschopnost polykat, malabsorpční syndrom nebo nekontrolovatelná nevolnost, zvracení, průjem nebo jiná gastrointestinální onemocnění, která vážně ovlivňují užívání a absorpci drogy.
• V posledních 3 letech byly aktivní zhoubné nádory, kromě nádorů, které se účastnily studie, a lokálních nádorů, které byly vyléčeny. jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prsu in situ, lokalizovaný karcinom prostaty a tak dále.
• Jsou známy aktivní nebo neléčené mozkové metastázy, meningeální metastázy, komprese míchy nebo leptomeningeální onemocnění.

Do skupiny však mohli vstoupit pacienti, kteří splňovali následující požadavky a měli měřitelné léze mimo centrální nervový systém: asymptomatičtí po léčbě, zobrazování bylo stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením léčby (např. žádný nový nebo zvětšený mozek metastázy). A systémové kortikosteroidy a antikonvulziva byly vysazeny minimálně na 2 týdny.

• Objevuje se pleurální výpotek s klinickými příznaky, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž (≥ 1/měsíc).

• Studujte aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadují systematickou léčbu do 2 let před zahájením léčby, nebo výzkumníci zjišťují existenci autoimunitních onemocnění, která se mohou opakovat, nebo plánují léčbu. Kromě následujících:

  1. Kožní onemocnění, která nevyžadují systematickou léčbu (např. vitiligo, vypadávání vlasů, psoriáza nebo ekzém)
  2. Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou vyžaduje pouze stabilní dávku hormonální substituční terapie.
  3. Diabetes mellitus I. typu vyžadující pouze stabilní dávku inzulínové substituční terapie
  4. Astma se v dětství zcela zmírnilo a u dospělých není potřeba žádný zásah.
  5. Vědci zjistili, že se nemoc nebude opakovat bez vnějších spouštěčů.

• Existují některá z následujících kardio-cerebrovaskulárních onemocnění nebo kardiovaskulárních rizikových faktorů:

  1. Během 6 měsíců před prvním podáním se vyskytl infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, akutní nebo přetrvávající ischemie myokardu, symptomatické srdeční selhání (podle New York Heart Association funkční stupeň 2 nebo vyšší), symptomatické nebo slabé kontrolovaná arytmie nebo jakákoli arteriální tromboembolická příhoda.
  2. Během 3 měsíců před prvním podáním byla v anamnéze hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jiná závažná tromboembolie.
  3. Existují závažná cévní onemocnění, jako je aneuryzma aorty, disektivní aneuryzma aorty, stenóza vnitřní krkavice, která mohou být život ohrožující nebo vyžadují operaci do 6 měsíců.
  4. Předchozí anamnéza myokarditidy a kardiomyopatie.
  5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
• Toxicita, která nebyla zmírněna předchozí antineoplastickou terapií, je definována jako nesnížená na stupeň 0 nebo 1 podle obecného terminologického standardu National Cancer Institute (NCI) pro nežádoucí účinky (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), nebo na úroveň specifikovanou ve výběrových/vylučovacích kritériích, s výjimkou alopecie/pigmentace. Do studie mohou být po konzultaci s výzkumníky zahrnuti pacienti, u kterých se rozvine nevratná toxicita a u nichž se neočekává jejich zvýšení po podání léku (jako je ztráta sluchu). Dlouhodobá toxicita způsobená radioterapií může být zahrnuta do studie po konzultaci s výzkumníky, kteří jsou podle výzkumníků schopni se zotavit.
• Onemocnění periferních nervů 2. stupně bylo definováno podle standardu NCI CTCAE v5.0.
• Je známo, že intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonie jsou v minulosti symptomatické nebo vyžadují systémovou léčbu glukokortikoidy a výzkumníci zjistili, že mohou ovlivnit hodnocení toxicity nebo řízení spojené s výzkumnou léčbou.
• Je známo, že existuje aktivní tuberkulóza. Pacienti s podezřením na aktivní plicní tuberkulózu by měli být vyšetřeni na rentgen hrudníku, sputum a vyloučeni podle klinických příznaků a známek.
• Během 2 týdnů před prvním podáním byla podána systémová antiinfekční léčba (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
• Historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk je známá.
• Existují klinicky aktivní hemoptýza, aktivní divertikulitida, abdominální absces a gastrointestinální obstrukce.
• Během 1 měsíce před prvním podáním se objevily významné klinické příznaky krvácení nebo definitivní tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida.
• Je známo, že endoskopie vykazuje známky aktivního krvácení.
• Do 28 dnů před prvním podáním došlo kromě diagnózy rakoviny žaludku k dalším velkým operacím.
• Neléčení pacienti s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA více než 1000 kopií/ml [200IU/ml] nebo vyšší než spodní limit detekce), pacienti s hepatitidou B museli během studie dostávat léčbu anti-HBV; aktivní pacienti s hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-RNA vyšší než spodní limit detekce).
• Ti, o kterých je známo, že mají v anamnéze imunodeficienci nebo jsou HIV pozitivní.
• Známá aktivní syfilisová infekce.
• Účastní se jiné klinické studie, pokud se nejedná o období sledování pro pozorovací, neintervenční klinické studie nebo intervenční studie.

• Pacienti, kteří potřebovali systémovou léčbu glukokortikoidy (> 10 mg/prednison nebo ekvivalentní dávka) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před prvním podáním. Kromě následujících:

  1. Pokud se nevyskytuje aktivní autoimunitní onemocnění, jsou povoleny inhalační, oftalmologické nebo topické glukokortikoidy nebo dávky ≤ 10 mg/prednison nebo ekvivalentní dávky jiných glukokortikoidů.
  2. Fyziologická dávka systémového glukokortikoidu ≤ 10 mg/prednison nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů.
  3. Glukokortikoidy se používají jako předléčba reakcí souvisejících s infuzí nebo alergických reakcí (např. medikace před CT vyšetřením).
• Živá vakcína byla podána do 30 dnů od prvního podání nebo je plánována během období studie.
• Je známa anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
• Je známo, že není schopen splnit požadavky zkoušky z důvodu duševní choroby nebo poruchy užívání návykových látek.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají v anamnéze alergii nebo přecitlivělost na léky nebo některou z jejich složek v režimu kombinované imunoterapie.
• Pacientka je těhotná nebo kojí.
• Vědci se domnívají, že může existovat riziko léčby studovaným lékem nebo jakýkoli stav, který bude narušovat hodnocení studovaného léku nebo bezpečnost pacientů nebo interpretaci výsledků výzkumu.