Multi-omics-sekvensering i neoadjuvant immunterapi av gastrointestinale svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasientene er i stand til å forstå og frivillig signere det skriftlige informerte samtykket, som må signeres før implementeringen av de utpekte forskningsprosedyrene som kreves av studien.
• Alderen på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF) er ≥ 18 år, både menn og kvinner.
• Lokalt avansert eller metastatisk gastrisk/gastroøsofagealt adenokarsinom (klinisk stadium ≥ T2N0M0) og lokalt avansert rektalt adenokarsinom (klinisk stadium T3-4N0M0 eller T1-4N+M0) ble diagnostisert ved omfattende evaluering.
• Pasientene er villige til å gi friskt vev for biomarkøranalyse, og vevsprøvene som leveres er av tilstrekkelig kvalitet til å evaluere statusen til biomarkører. Hvis det ikke er tilstrekkelig vev, kan gjentatt prøvetaking være nødvendig.
• Pasienten har en ytelsesstatus (ECOG PS) for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 eller 1.
• Forventet overlevelsestid var ≥ 3 måneder.

• Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon

  1. Pasienten har adekvat hematologisk funksjon, noe som fremgår av et absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5*10^9/L, hemoglobin ≥90g/L (5,58 mmol/L) og blodplater ≥100*10^9/L.
  2. Pasienten har adekvat nyrefunksjon som definert ved et serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinsamling) ≥50 ml/minutt (det vil si hvis serumkreatinin er >1,5 ganger ULN, en 24-timers urinsamling for å beregne kreatininclearance må utføres).
  3. Pasienten har adekvat leverfunksjon som definert av total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L), og aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN; eller 5,0 ganger) ULN ved levermetastaser).
  4. Pasienten må ha adekvat koagulasjonsfunksjon som definert ved internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5

• Innen 7 dager før første administrasjon må kvinner i fertil alder bekrefte at serumgraviditetstesten er negativ og godta å bruke effektive prevensjonsmidler i løpet av studieperioden og innen 180 dager etter siste administrasjon. I dette programmet er kvinner i fertil alder definert som kjønnsmodne kvinner:

  1. Ingen hysterektomi eller bilateral ovariektomi
  2. Naturlig overgangsalder varer ikke i 24 måneder (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fruktbarhet) (det vil si at menstruasjonen kommer når som helst i de foregående 24 månedene).

For mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er kvinner i fertil alder, må de godta å bruke effektiv prevensjon under studiemedisinbruken og innen 180 dager etter siste administrering.

Ekskluderingskriterier:

• Palliativ lokal behandling ble gitt til ikke-mållesjoner innen 2 uker før første administrasjon, og systemisk ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (som interleukin, interferon, tymosin, etc.) ble mottatt innen 2 uker før første administrasjon. Kinesisk urtemedisin eller proprietær kinesisk medisin med antitumorindikasjoner ble mottatt innen 2 uker før første administrasjon.
• Pasienten har tidligere mottatt immunkontrollpunkt-hemmere (som anti-PD-1 antistoffer, anti-PD-L1 antistoffer, anti-CTLA-4 antistoffer, etc.), immun checkpoint agonister (som antistoffer mot ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 mål, etc.), immuncelleterapi, etc. enhver behandling rettet mot immunmekanismen til svulsten.
• Det var en historie med gastrointestinal perforasjon og gastrointestinal fistel innen 6 måneder før første administrasjon. Hvis perforasjonen eller fistelen er fjernet eller reparert, og sykdommen har blitt bedømt av forskerne til å bli frisk eller remisjon, kan den få lov til å bli med i gruppen.
• Aktiv eller tidligere registrert inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt). Ute av stand til å svelge, malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollerbar kvalme, oppkast, diaré eller andre gastrointestinale sykdommer som alvorlig påvirker legemiddelbruk og absorpsjon.
• Det var aktive ondartede svulster de siste 3 årene, bortsett fra svulster som deltok i studien og lokale svulster som var kurert. som hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, livmorhalskreft in situ, brystkreft in situ, lokalisert prostatakreft og så videre.
• Aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, ryggmargskompresjon eller leptomeningeale sykdommer er kjent.

Pasientene som oppfylte følgende krav og hadde målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet fikk imidlertid komme inn i gruppen: asymptomatisk etter behandling, bildediagnostikk var stabil i minst 4 uker før behandlingsstart (som ingen ny eller forstørret hjerne). metastaser). Og systemiske kortikosteroider og krampestillende legemidler har blitt stoppet i minst 2 uker.

• Det er pleural effusjon med kliniske symptomer, perikardiell effusjon eller ascites som krever hyppig drenering (≥ 1 / måned).

• Studer aktive autoimmune sykdommer som krever systematisk behandling innen 2 år før behandlingsstart, eller forskere fastslår eksistensen av autoimmune sykdommer som kan gjenta seg eller planlegger behandling. Bortsett fra følgende:

  1. Hudsykdommer som ikke krever systematisk behandling (f. vitiligo, hårtap, psoriasis eller eksem)
  2. Hypotyreose forårsaket av autoimmun tyreoiditt krever bare en stabil dose hormonbehandling.
  3. Type I diabetes mellitus krever kun en stabil dose insulinerstatningsterapi
  4. Astma har blitt fullstendig lindret i barndommen og ingen intervensjon er nødvendig hos voksne.
  5. Forskerne slo fast at sykdommen ikke ville komme tilbake uten eksterne triggere.

• Det er noen av følgende kardio-cerebrovaskulære sykdommer eller kardio-cerebrovaskulære risikofaktorer:

  1. Innen 6 måneder før første administrasjon var det hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, akutt eller vedvarende myokardiskemi, symptomatisk hjertesvikt (i henhold til New York Heart Association funksjonell grad 2 eller høyere), symptomatisk eller dårlig kontrollert arytmi, eller enhver arteriell tromboembolisk hendelse.
  2. Det var en historie med dyp venøs trombose, lungeemboli eller annen alvorlig tromboemboli innen 3 måneder før første administrasjon.
  3. Det er store vaskulære sykdommer, som aortaaneurisme, aortadisserende aneurisme, halspulsårestenose, som kan være livstruende eller kreve operasjon innen 6 måneder.
  4. Tidligere historie med myokarditt og kardiomyopati.
  5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.
• Toksisitet som ikke har blitt lindret av tidligere antineoplastisk behandling er definert som uforminsket til grad 0 eller 1 av National Cancer Institute (NCI) General terminology Standard for adverse events (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), eller til nivået spesifisert i utvalgs-/eksklusjonskriteriene, med unntak av alopecia/pigmentering. Pasientene som utvikler irreversibel toksisitet og som ikke forventes å øke etter legemiddeladministrering (som hørselstap) kan inkluderes i studien etter samråd med forskere. Langtidstoksisitet forårsaket av strålebehandling kan inkluderes i studien etter samråd med forskerne som av forskerne er fastslått å ikke være i stand til å bli frisk.
• Grad 2 perifer nervesykdom ble definert i henhold til NCI CTCAE v5.0 standard.
• Interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs lungebetennelse er kjent for å være symptomatisk eller krever systemisk glukokortikoidbehandling, og forskere har fastslått at det kan påvirke toksisitetsvurdering eller -behandling forbundet med forskningsbehandling.
• Det er kjent at aktiv tuberkulose eksisterer. Pasienter som mistenkes for å ha aktiv lungetuberkulose bør undersøkes for røntgen thorax, sputum og ekskluderes av kliniske symptomer og tegn.
• Fikk systemisk anti-infeksjonsbehandling (unntatt antiviral behandling for hepatitt B eller C) innen 2 uker før første administrasjon.
• Historien om allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er kjent.
• Det er klinisk aktiv hemoptyse, aktiv divertikulitt, abdominal abscess og gastrointestinal obstruksjon.
• Det var signifikante kliniske blødningssymptomer eller klar blødningstendens innen 1 måned før første administrasjon, slik som gastrointestinal blødning, hemorragisk magesår eller vaskulitt.
• Det er kjent at endoskopi viser tegn på aktiv blødning.
• Det var andre større operasjoner i tillegg til diagnosen magekreft innen 28 dager før første administrasjon.
• Ubehandlede aktive hepatitt B-pasienter (HBsAg-positive og HBV-DNA mer enn 1000 kopier/ml [200IU/ml] eller høyere enn den nedre påvisningsgrensen), pasienter med hepatitt B ble pålagt å motta anti-HBV-behandling under studiebehandlingen; aktive hepatitt C-pasienter (HCV-antistoffpositive og HCV-RNA-nivåer høyere enn den nedre påvisningsgrensen).
• De som er kjent for å ha en historie med immunsvikt eller er HIV-positive.
• Kjent aktiv syfilisinfeksjon.
• Deltar i en annen klinisk studie, med mindre det er en oppfølgingsperiode for observasjonsstudier, ikke-intervensjonelle kliniske studier eller intervensjonsstudier.

• Pasientene som trengte systemisk behandling med glukokortikoider (> 10 mg/prednison eller tilsvarende dose) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før første administrasjon. Bortsett fra følgende:

  1. Hvis det ikke er noen aktiv autoimmun sykdom, tillates inhalerte, oftalmiske eller topiske glukokortikoider eller doser på ≤ 10 mg/prednison eller tilsvarende doser av andre glukokortikoider.
  2. Fysiologisk dose av systemisk glukokortikoid ≤ 10 mg/prednison eller tilsvarende dose av andre glukokortikoider.
  3. Glukokortikoider brukes som forbehandling av infusjonsrelaterte reaksjoner eller allergiske reaksjoner (som medisiner før CT-undersøkelse).
• Den levende vaksinen ble gitt innen 30 dager etter første administrasjon, eller er planlagt i løpet av studieperioden.
• En historie med alvorlig overfølsomhet overfor andre monoklonale antistoffer er kjent.
• Det er kjent å være ute av stand til å oppfylle kravene til rettssaken på grunn av psykisk sykdom eller ruslidelse.
• Pasientene som er kjent for å ha en historie med allergi eller overfølsomhet overfor legemidler eller noen av dets komponenter i det kombinerte immunterapiregimet.
• Pasienten er gravid eller ammer.
• Forskerne mener at det kan være en risiko for å motta studiemedikamentell behandling, eller enhver tilstand som vil forstyrre evalueringen av studiemedikamentet eller pasientenes sikkerhet eller tolkningen av forskningsresultatene.