Multi-omics-sekvensering i neoadjuvant immunterapi av gastrointestinala tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienterna kan förstå och frivilligt underteckna det skriftliga informerade samtycket, som måste undertecknas innan de utsedda forskningsprocedurerna som studien kräver implementeras.
• Åldern vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) är ≥ 18 år, både män och kvinnor.
• Lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i mag-/gastroesofageal junction (kliniskt stadium ≥ T2N0M0) och lokalt avancerat rektalt adenokarcinom (kliniskt stadium T3-4N0M0 eller T1-4N+M0) diagnostiserades genom omfattande utvärdering.
• Patienterna är villiga att tillhandahålla färsk vävnad för biomarköranalys, och de vävnadsprover som tillhandahålls är av tillräcklig kvalitet för att utvärdera statusen för biomarkörer. Om tillräckligt med vävnad inte tillhandahålls kan upprepad provtagning krävas.
• Patienten har en resultatstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) på 0 eller 1.
• Den förväntade överlevnadstiden var ≥ 3 månader.

• Patienten har adekvat organfunktion

  1. Patienten har adekvat hematologisk funktion, vilket framgår av ett absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5*10^9/L, hemoglobin ≥90g/L (5,58 mmol/L) och trombocyter ≥100*10^9/L.
  2. Patienten har adekvat njurfunktion enligt definitionen av ett serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN, eller kreatininclearance (mätt via 24-timmars urinsamling) ≥50 mL/minut (det vill säga om serumkreatinin är >1,5 gånger ULN, en 24-timmars urinuppsamling för att beräkna kreatininclearance måste utföras).
  3. Patienten har adekvat leverfunktion enligt definitionen av totalt bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L), och aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN; eller 5,0 gånger) ULN vid levermetastaser).
  4. Patienten måste ha adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av international normalized ratio (INR) ≤1,5

• Inom 7 dagar före den första administreringen måste kvinnor i fertil ålder bekräfta att serumgraviditetstestet är negativt och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under studieperioden och inom 180 dagar efter den senaste administreringen. I detta program definieras kvinnor i fertil ålder som sexuellt mogna kvinnor:

  1. Ingen hysterektomi eller bilateral ovariektomi
  2. Naturlig klimakteriet varar inte i 24 månader (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) (det vill säga menstruation inträffar när som helst under de föregående 24 månaderna).

För manliga patienter vars sexpartner är kvinnor i fertil ålder måste de gå med på att använda effektiv preventivmedel under studieläkemedlets användning och inom 180 dagar efter den senaste administreringen.

Exklusions kriterier:

• Palliativ lokal behandling gavs till icke-målskador inom 2 veckor före den första administreringen, och systemisk ospecifik immunmodulerande terapi (såsom interleukin, interferon, tymosin, etc.) erhölls inom 2 veckor före den första administreringen. Kinesisk örtmedicin eller proprietär kinesisk medicin med antitumörindikationer erhölls inom 2 veckor före den första administreringen.
• Patienten har tidigare fått immunkontrollpunktshämmare (som anti-PD-1-antikroppar, anti-PD-L1-antikroppar, anti-CTLA-4-antikroppar etc.), immunkontrollpunktagonister (som antikroppar mot ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-mål, etc.), immuncellsterapi, etc. all behandling som syftar till tumörens immunmekanism.
• Det fanns en historia av gastrointestinal perforation och gastrointestinal fistel inom 6 månader före den första administreringen. Om perforeringen eller fisteln har tagits bort eller reparerats, och sjukdomen har bedömts av forskarna återhämta sig eller remission, kan den tillåtas att gå med i gruppen.
• Aktiv eller tidigare registrerad inflammatorisk tarmsjukdom (som Crohns sjukdom eller ulcerös kolit). Oförmögen att svälja, malabsorptionssyndrom eller okontrollerbart illamående, kräkningar, diarré eller andra gastrointestinala sjukdomar som allvarligt påverkar droganvändning och absorption.
• Det fanns aktiva maligna tumörer under de senaste 3 åren, förutom tumörer som deltog i studien och lokala tumörer som hade botats. såsom hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cervixcarcinom in situ, bröstcancer in situ, lokaliserad prostatacancer och så vidare.
• Aktiva eller obehandlade hjärnmetastaser, meningeala metastaser, ryggmärgskompression eller leptomeningeala sjukdomar är kända.

Patienterna som uppfyllde följande krav och hade mätbara lesioner utanför det centrala nervsystemet fick dock komma in i gruppen: asymtomatisk efter behandling, avbildningen var stabil i minst 4 veckor före behandlingsstart (som ingen ny eller förstorad hjärna metastaser). Och systemiska kortikosteroider och antikonvulsiva läkemedel har stoppats i minst 2 veckor.

• Det finns pleurautgjutning med kliniska symtom, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver frekvent dränering (≥ 1/månad).

• Studera aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systematisk behandling inom 2 år innan behandlingen påbörjas, eller så avgör forskare förekomsten av autoimmuna sjukdomar som kan återkomma eller planerar behandling. Förutom följande:

  1. Hudsjukdomar som inte kräver systematisk behandling (t. vitiligo, håravfall, psoriasis eller eksem)
  2. Hypotyreos orsakad av autoimmun tyreoidit kräver endast en stabil dos av hormonersättningsterapi.
  3. Typ I diabetes mellitus kräver endast en stabil dos insulinersättningsterapi
  4. Astma har lindrats helt i barndomen och inga ingrepp behövs hos vuxna.
  5. Forskarna fastställde att sjukdomen inte skulle återkomma utan externa triggers.

• Det finns någon av följande kardio-cerebrovaskulära sjukdomar eller kardio-cerebrovaskulära riskfaktorer:

  1. Inom 6 månader före den första administreringen förekom hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, akut eller ihållande myokardischemi, symtomatisk hjärtsvikt (enligt New York Heart Association funktionell grad 2 eller högre), symptomatisk eller dåligt kontrollerad arytmi eller någon arteriell tromboembolisk händelse.
  2. Det fanns en historia av djup ventrombos, lungemboli eller annan svår tromboembolism inom 3 månader före den första administreringen.
  3. Det finns stora kärlsjukdomar, såsom aortaaneurysm, aortadisserande aneurysm, inre halsartärstenos, som kan vara livshotande eller kräva operation inom 6 månader.
  4. Tidigare historia av myokardit och kardiomyopati.
  5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
• Toxicitet som inte har lindrats av tidigare antineoplastisk behandling definieras som oförminskad till grad 0 eller 1 av National Cancer Institute (NCI) General terminology Standard for adverse events (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), eller till den nivå som anges i urvals-/uteslutningskriterierna, med undantag för alopeci/pigmentering. De patienter som utvecklar irreversibel toxicitet och inte förväntas öka efter läkemedelsadministrering (såsom hörselnedsättning) kan inkluderas i studien efter samråd med forskare. Långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling kan inkluderas i studien efter samråd med forskarna som av forskarna bedöms vara oförmögna att återhämta sig.
• Grad 2 perifer nervsjukdom definierades enligt NCI CTCAE v5.0 standard.
• Interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös lunginflammation är känd för att vara symtomatisk eller kräver systemisk glukokortikoidbehandling, och forskare har fastställt att det kan påverka toxicitetsbedömning eller hantering i samband med forskningsbehandling.
• Det är känt att aktiv tuberkulos existerar. Patienter som misstänks ha aktiv lungtuberkulos bör undersökas med avseende på lungröntgen, sputum och uteslutas av kliniska symtom och tecken.
• Fick systemisk anti-infektionsbehandling (exklusive antiviral behandling för hepatit B eller C) inom 2 veckor före den första administreringen.
• Historien om allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är känd.
• Det finns klinisk aktiv hemoptys, aktiv divertikulit, bukböld och gastrointestinala obstruktion.
• Det fanns signifikanta kliniska blödningssymtom eller tydlig blödningstendens inom 1 månad före den första administreringen, såsom gastrointestinal blödning, hemorragiskt magsår eller vaskulit.
• Det är känt att endoskopi visar tecken på aktiv blödning.
• Det gjordes andra större operationer utöver diagnosen magcancer inom 28 dagar före den första administreringen.
• Obehandlade patienter med aktiv hepatit B (HBsAg-positiva och HBV-DNA mer än 1000 kopior/ml [200IU/ml] eller högre än den nedre gränsen för detektion), patienter med hepatit B krävdes att få anti-HBV-behandling under studiebehandlingen; aktiva hepatit C-patienter (HCV-antikroppspositiva och HCV-RNA-nivåer högre än den nedre detektionsgränsen).
• De som är kända för att ha en historia av immunbrist eller är HIV-positiva.
• Känd aktiv syfilisinfektion.
• Deltar i en annan klinisk studie, såvida det inte är en uppföljningsperiod för observationsstudier, icke-interventionella kliniska studier eller interventionsstudier.

• De patienter som behövde systemisk behandling med glukokortikoider (> 10 mg/prednison eller motsvarande dos) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den första administreringen. Förutom följande:

  1. Om det inte finns någon aktiv autoimmun sjukdom, tillåts inhalerade, oftalmiska eller topikala glukokortikoider eller doser på ≤ 10 mg/prednison eller motsvarande doser av andra glukokortikoider.
  2. Fysiologisk dos av systemisk glukokortikoid ≤ 10 mg/prednison eller motsvarande dos av andra glukokortikoider.
  3. Glukokortikoider används som förbehandling av infusionsrelaterade reaktioner eller allergiska reaktioner (som medicinering före CT-undersökning).
• Det levande vaccinet gavs inom 30 dagar efter den första administreringen, eller är planerat under studieperioden.
• En historia av allvarlig överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar är känd.
• Det är känt att det inte kan uppfylla kraven i rättegången på grund av psykisk sjukdom eller missbruksstörning.
• De patienter som är kända för att ha en historia av allergi eller överkänslighet mot läkemedel eller någon av dess komponenter i den kombinerade immunterapiregimen.
• Patienten är gravid eller ammar.
• Forskarna tror att det kan finnas en risk att få studieläkemedlets behandling, eller något tillstånd som kommer att störa utvärderingen av studieläkemedlet eller patienternas säkerhet eller tolkningen av forskningsresultaten.