Multi-Omics-Sequenzierung in der neoadjuvanten Immuntherapie von Magen-Darm-Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten sind in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben, die vor der Durchführung der für die Studie erforderlichen ausgewiesenen Forschungsverfahren unterzeichnet werden muss.
• Das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) beträgt ≥ 18 Jahre, sowohl männlich als auch weiblich.
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magen-/Gastroösophagealübergangs (klinisches Stadium ≥ T2N0M0) und lokal fortgeschrittenes rektales Adenokarzinom (klinisches Stadium T3-4N0M0 oder T1-4N+M0) wurden durch umfassende Untersuchung diagnostiziert.
• Die Patienten sind bereit, frisches Gewebe für die Biomarkeranalyse bereitzustellen, und die bereitgestellten Gewebeproben sind von ausreichender Qualität, um den Status der Biomarker zu bewerten. Wenn nicht genügend Gewebe zur Verfügung gestellt wird, kann eine wiederholte Probenahme erforderlich sein.
• Der Patient hat einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1.
• Die erwartete Überlebenszeit betrug ≥ 3 Monate.

• Der Patient hat eine ausreichende Organfunktion

  1. Der Patient hat eine angemessene hämatologische Funktion, nachgewiesen durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5*10^9/l, Hämoglobin ≥90g/l (5,58 mmol/l) und Blutplättchen ≥100*10^9/l.
  2. Der Patient hat eine ausreichende Nierenfunktion, definiert durch ein Serum-Kreatinin ≤ 1,5-mal die ULN oder eine Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 50 ml/Minute (d. h., wenn das Serum-Kreatinin > 1,5-mal die ULN beträgt, a 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance muss durchgeführt werden).
  3. Der Patient hat eine angemessene Leberfunktion, definiert durch ein Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) und eine Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) von ≤ 2,5-mal der oberen Normgrenze (ULN; oder 5,0-mal der ULN bei Lebermetastasen).
  4. Der Patient muss eine adäquate Gerinnungsfunktion haben, definiert durch die international normalisierte Ratio (INR) ≤1,5

• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung müssen Frauen im gebärfähigen Alter bestätigen, dass der Serum-Schwangerschaftstest negativ ist, und zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 180 Tagen nach der letzten Verabreichung wirksame Verhütungsmittel anzuwenden. In diesem Programm werden Frauen im gebärfähigen Alter als geschlechtsreife Frauen definiert:

  1. Keine Hysterektomie oder bilaterale Ovariektomie
  2. Die natürliche Menopause dauert nicht 24 Monate (Amenorrhoe nach einer Krebsbehandlung schließt die Fruchtbarkeit nicht aus) (d. h. die Menstruation tritt zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 Monaten auf).

Männliche Patienten, deren Sexualpartnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und innerhalb von 180 Tagen nach der letzten Verabreichung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung wurde eine palliative lokale Behandlung von Nicht-Zielläsionen durchgeführt, und innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung wurde eine systemische unspezifische immunmodulatorische Therapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin usw.) erhalten. Chinesische Kräutermedizin oder proprietäre chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung verabreicht.
• Der Patient hat zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper usw.), Immun-Checkpoint-Agonisten (wie Antikörper gegen ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Targets usw.), Immunzelltherapie usw. jede Behandlung, die auf den Immunmechanismus des Tumors abzielt.
• Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung gab es eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation und Magen-Darm-Fistel. Wenn die Perforation oder Fistel entfernt oder repariert wurde und die Krankheit von den Forschern als Genesung oder Remission beurteilt wurde, kann es erlaubt werden, der Gruppe beizutreten.
• Aktive oder früher aufgetretene entzündliche Darmerkrankung (wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa). Unfähigkeit zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die den Drogenkonsum und die Resorption ernsthaft beeinträchtigen.
• In den letzten 3 Jahren gab es aktive maligne Tumoren, mit Ausnahme von Tumoren, die an der Studie teilnahmen, und lokalen Tumoren, die geheilt worden waren. wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ, Brustkrebs in situ, lokalisierter Prostatakrebs und so weiter.
• Bekannt sind aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, meningeale Metastasen, Rückenmarkskompressionen oder leptomeningeale Erkrankungen.

Die Patienten, die die folgenden Anforderungen erfüllten und messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems aufwiesen, durften jedoch in die Gruppe aufgenommen werden: asymptomatisch nach der Behandlung, die Bildgebung war mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung stabil (z. B. kein neues oder vergrößertes Gehirn Metastasen). Und systemische Kortikosteroide und Antikonvulsiva wurden für mindestens 2 Wochen abgesetzt.

• Es gibt Pleuraergüsse mit klinischen Symptomen, Perikardergüsse oder Aszites, die eine häufige Drainage erfordern (≥ 1 / Monat).

• Untersuchen Sie aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systematische Behandlung innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung erfordern, oder Forscher stellen das Vorhandensein von Autoimmunerkrankungen fest, die wiederkehren können, oder planen eine Behandlung. Außer folgendem:

  1. Hauterkrankungen, die keiner systematischen Behandlung bedürfen (z. Vitiligo, Haarausfall, Psoriasis oder Ekzem)
  2. Eine durch Autoimmunthyreoiditis verursachte Hypothyreose erfordert nur eine stabile Dosis einer Hormonersatztherapie.
  3. Typ-I-Diabetes mellitus, der nur eine stabile Dosis einer Insulinersatztherapie erfordert
  4. Asthma wurde in der Kindheit vollständig gelindert und bei Erwachsenen ist keine Intervention erforderlich.
  5. Die Forscher stellten fest, dass die Krankheit ohne äußere Auslöser nicht wiederkehren würde.

• Es gibt eine der folgenden kardio-zerebrovaskulären Erkrankungen oder kardio-zerebrovaskulären Risikofaktoren:

  1. Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung traten Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, akute oder anhaltende myokardiale Ischämie, symptomatische Herzinsuffizienz (gemäß New York Heart Association, funktioneller Grad 2 oder höher), symptomatisch oder schwach auf kontrollierte Arrhythmie oder ein arterielles thromboembolisches Ereignis.
  2. Innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung gab es in der Vorgeschichte tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien oder andere schwere Thromboembolien.
  3. Es gibt schwerwiegende Gefäßerkrankungen wie Aortenaneurysma, dissezierendes Aortenaneurysma, Stenose der A. carotis interna, die lebensbedrohlich sein können oder innerhalb von 6 Monaten operiert werden müssen.
  4. Vorgeschichte von Myokarditis und Kardiomyopathie.
  5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
• Eine Toxizität, die durch eine vorherige antineoplastische Therapie nicht gelindert wurde, wird als unvermindert auf Grad 0 oder 1 des allgemeinen Terminologiestandards für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) (NCICTCAEv5.0) des National Cancer Institute (NCI) definiert. oder auf das in den Auswahl-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau, mit Ausnahme von Alopezie/Pigmentierung. Die Patienten, die eine irreversible Toxizität entwickeln und bei denen nach der Verabreichung des Arzneimittels keine Zunahme zu erwarten ist (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit den Forschern in die Studie aufgenommen werden. Eine durch Strahlentherapie verursachte Langzeittoxizität kann nach Rücksprache mit den Forschern, die von den Forschern als nicht heilbar eingestuft werden, in die Studie aufgenommen werden.
• Eine periphere Nervenerkrankung Grad 2 wurde gemäß dem NCI CTCAE v5.0-Standard definiert.
• Interstitielle Lungenerkrankungen oder nicht infektiöse Pneumonien sind bekanntermaßen symptomatisch oder erforderten in der Vergangenheit eine systemische Glukokortikoidbehandlung, und Forscher haben festgestellt, dass sie die Toxizitätsbeurteilung oder das Management im Zusammenhang mit Forschungsbehandlungen beeinflussen können.
• Es ist bekannt, dass es eine aktive Tuberkulose gibt. Patienten mit Verdacht auf aktive Lungentuberkulose sollten auf Thorax-Röntgen und Sputum untersucht und anhand klinischer Symptome und Anzeichen ausgeschlossen werden.
• Erhaltene systemische antiinfektiöse Therapie (ausgenommen antivirale Therapie für Hepatitis B oder C) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung.
• Die Geschichte der allogenen Organtransplantation und der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist bekannt.
• Es gibt klinisch aktive Hämoptyse, aktive Divertikulitis, Bauchabszess und gastrointestinale Obstruktion.
• Innerhalb von 1 Monat vor der ersten Verabreichung traten signifikante klinische Blutungssymptome oder eine eindeutige Blutungsneigung auf, wie z. B. gastrointestinale Blutungen, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis.
• Es ist bekannt, dass die Endoskopie Anzeichen einer aktiven Blutung zeigt.
• Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung gab es neben der Diagnose Magenkrebs weitere größere Operationen.
• Unbehandelte aktive Hepatitis-B-Patienten (HBsAg-positiv und HBV-DNA mehr als 1000 Kopien/ml [200 IE/ml] oder höher als die untere Nachweisgrenze), Patienten mit Hepatitis B mussten während der Studienbehandlung eine Anti-HBV-Behandlung erhalten; aktive Hepatitis-C-Patienten (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-Spiegel höher als die untere Nachweisgrenze).
• Diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie eine Immunschwäche in der Vorgeschichte haben oder HIV-positiv sind.
• Bekannte aktive Syphilis-Infektion.
• an einer anderen klinischen Studie teilnimmt, es sei denn, es handelt sich um einen Nachbeobachtungszeitraum für beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studien oder interventionelle Studien.

• Die Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden (> 10 mg/Prednison oder äquivalente Dosis) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln benötigten. Außer folgendem:

  1. Wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt, sind inhalative, ophthalmologische oder topische Glukokortikoide oder Dosen von ≤ 10 mg/Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide erlaubt.
  2. Physiologische Dosis des systemischen Glucocorticoids ≤ 10 mg/Prednison oder äquivalente Dosis anderer Glucocorticoide.
  3. Glukokortikoide werden zur Vorbehandlung von infusionsbedingten Reaktionen oder allergischen Reaktionen eingesetzt (z. B. Medikamente vor einer CT-Untersuchung).
• Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Verabreichung verabreicht oder ist während des Studienzeitraums geplant.
• Eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern ist bekannt.
• Es ist bekannt, dass er aufgrund einer psychischen Erkrankung oder einer Störung des Drogenmissbrauchs nicht in der Lage ist, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Die Patienten, von denen bekannt ist, dass sie in der Vorgeschichte eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln oder einer ihrer Komponenten im kombinierten Immuntherapieschema hatten.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt.
• Die Forscher glauben, dass ein Risiko bestehen kann, die Behandlung mit dem Studienmedikament zu erhalten, oder dass ein Zustand vorliegt, der die Bewertung des Studienmedikaments oder die Sicherheit der Patienten oder die Interpretation der Forschungsergebnisse beeinträchtigt.