Sequenciamento Multi-ômico na Imunoterapia Neoadjuvante de Tumores Gastrointestinais

Critério de inclusão:

• Os pacientes são capazes de entender e assinar voluntariamente o consentimento informado por escrito, que deve ser assinado antes da implementação dos procedimentos de pesquisa designados exigidos pelo estudo.
• A idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) é ≥ 18 anos, tanto masculino quanto feminino.
• Adenocarcinoma gástrico/junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (estágio clínico ≥ T2N0M0) e adenocarcinoma retal localmente avançado (estágio clínico T3-4N0M0 ou T1-4N+M0) foram diagnosticados por avaliação abrangente.
• Os pacientes estão dispostos a fornecer tecido fresco para análise de biomarcadores, e as amostras de tecido fornecidas são de qualidade suficiente para avaliar o estado dos biomarcadores. Se não for fornecido tecido suficiente, pode ser necessária a repetição da amostragem.
• O paciente tem uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
• O tempo de sobrevida esperado foi ≥ 3 meses.

• O paciente tem função adequada dos órgãos

  1. O paciente tem função hematológica adequada, conforme evidenciado por uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5*10^9/L, hemoglobina ≥90g/L (5,58 mmol/L) e plaquetas ≥100*10^9/L.
  2. O paciente tem função renal adequada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN, ou depuração de creatinina (medida por coleta de urina de 24 horas) ≥50 mL/minuto (ou seja, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, um Deve ser realizada coleta de urina de 24 horas para cálculo da depuração de creatinina).
  3. O paciente tem função hepática adequada, definida por bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L) e aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN; ou 5,0 vezes o LSN no cenário de metástases hepáticas).
  4. O paciente deve ter função de coagulação adequada, conforme definido pela razão normalizada internacional (INR) ≤1,5

• Dentro de 7 dias antes da primeira administração, as mulheres em idade reprodutiva devem confirmar que o teste de gravidez sérico é negativo e concordar em usar contraceptivos eficazes durante o período do estudo e dentro de 180 dias após a última administração. Neste programa, as mulheres em idade reprodutiva são definidas como mulheres sexualmente maduras:

  1. Sem histerectomia ou ovariectomia bilateral
  2. A menopausa natural não dura 24 meses (a amenorréia após o tratamento do câncer não exclui a fertilidade) (ou seja, a menstruação ocorre a qualquer momento nos 24 meses anteriores).

Para pacientes do sexo masculino cujas parceiras sexuais são mulheres em idade reprodutiva, eles devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o uso do medicamento do estudo e dentro de 180 dias após a última administração.

Critério de exclusão:

• Tratamento local paliativo foi administrado para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira administração, e terapia imunomoduladora sistêmica não específica (como interleucina, interferon, timosina, etc.) foi recebida dentro de 2 semanas antes da primeira administração. Fitoterapia chinesa ou medicamento chinês proprietário com indicações antitumorais foi recebido dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
• O paciente recebeu anteriormente inibidores de ponto de controle imunológico (como anticorpos anti-PD-1, anticorpos anti-PD-L1, anticorpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de ponto de controle imunológico (como anticorpos contra ICOS, CD40, CD137, GITR, alvos OX40, etc.), terapia celular imunológica, etc. qualquer tratamento direcionado ao mecanismo imunológico do tumor.
• Houve história de perfuração gastrointestinal e fístula gastrointestinal 6 meses antes da primeira administração. Se a perfuração ou fístula foi removida ou reparada, e a doença foi julgada pelos pesquisadores como recuperada ou remitida, ela pode ser autorizada a se juntar ao grupo.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente registrada (como doença de Crohn ou colite ulcerativa). Incapaz de engolir, síndrome de má absorção ou náusea incontrolável, vômito, diarreia ou outras doenças gastrointestinais que afetam seriamente o uso e a absorção do medicamento.
• Houve tumores malignos ativos nos últimos 3 anos, exceto tumores que participaram do estudo e tumores locais que foram curados. tais como carcinoma de células basais da pele, carcinoma de células escamosas da pele, câncer de bexiga superficial, carcinoma cervical in situ, câncer de mama in situ, câncer de próstata localizado e assim por diante.
• Metástases cerebrais ativas ou não tratadas, metástases meníngeas, compressão da medula espinhal ou doenças leptomeníngeas são conhecidas.

No entanto, os pacientes que atenderam aos seguintes requisitos e tiveram lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central foram autorizados a entrar no grupo: assintomáticos após o tratamento, imagem estável por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento (como nenhum cérebro novo ou aumentado metástases). E corticosteróides sistêmicos e medicamentos anticonvulsivantes foram interrompidos por pelo menos 2 semanas.

• Há derrame pleural com sintomatologia clínica, derrame pericárdico ou ascite com necessidade de drenagem frequente (≥ 1/mês).

• Estudar doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistemático dentro de 2 anos antes do início do tratamento, ou pesquisadores determinam a existência de doenças autoimunes que podem recorrer ou planejam tratamento. Exceto pelo seguinte:

  1. Doenças de pele que não requerem tratamento sistemático (ex. vitiligo, queda de cabelo, psoríase ou eczema)
  2. O hipotireoidismo causado por tireoidite autoimune requer apenas uma dose estável de terapia de reposição hormonal.
  3. Diabetes mellitus tipo I requerendo apenas uma dose estável de terapia de reposição de insulina
  4. A asma foi completamente aliviada na infância e nenhuma intervenção é necessária em adultos.
  5. Os pesquisadores determinaram que a doença não voltaria sem gatilhos externos.

• Existe alguma das seguintes doenças cardio-cerebrovasculares ou fatores de risco cardio-cerebrovasculares:

  1. Dentro de 6 meses antes da primeira administração, houve infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, isquemia miocárdica aguda ou persistente, insuficiência cardíaca sintomática (de acordo com o grau funcional 2 da New York Heart Association ou acima), sintomática ou mal arritmia controlada ou qualquer evento tromboembólico arterial.
  2. Houve história de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outro tromboembolismo grave 3 meses antes da primeira administração.
  3. Existem doenças vasculares importantes, como aneurisma da aorta, aneurisma dissecante da aorta, estenose da artéria carótida interna, que podem colocar a vida em risco ou exigir cirurgia em 6 meses.
  4. História prévia de miocardite e cardiomiopatia.
  5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
• A toxicidade que não foi aliviada por terapia antineoplásica anterior é definida como inalterada para Grau 0 ou 1 do National Cancer Institute (NCI) General terminology Standard for Adverse Events (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), ou ao nível especificado nos critérios de seleção/exclusão, com exceção de alopecia/pigmentação. Os pacientes que desenvolvem toxicidade irreversível e não se espera que aumente após a administração do medicamento (como perda auditiva) podem ser incluídos no estudo após consulta aos pesquisadores. Toxicidade a longo prazo causada por radioterapia pode ser incluída no estudo após consulta com os pesquisadores que são determinados pelos pesquisadores como incapazes de se recuperar.
• A doença nervosa periférica de grau 2 foi definida de acordo com o padrão NCI CTCAE v5.0.
• Sabe-se que a doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infecciosa é sintomática ou requer tratamento sistêmico com glicocorticóides no passado, e os pesquisadores determinaram que isso pode afetar a avaliação de toxicidade ou o gerenciamento associado ao tratamento de pesquisa.
• Sabe-se que existe tuberculose ativa. Os pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar ativa devem ser examinados por radiografia de tórax, escarro e excluídos por sinais e sintomas clínicos.
• Recebeu terapia anti-infecciosa sistêmica (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C) dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
• A história do transplante alogênico de órgãos e do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é conhecida.
• Há hemoptise clínica ativa, diverticulite ativa, abscesso abdominal e obstrução gastrointestinal.
• Houve sintomas clínicos significativos de sangramento ou tendência definida de sangramento dentro de 1 mês antes da primeira administração, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite.
• Sabe-se que a endoscopia mostra sinais de sangramento ativo.
• Houve outras operações importantes além do diagnóstico de câncer gástrico 28 dias antes da primeira administração.
• Pacientes com hepatite B ativa não tratados (HBsAg positivo e HBV-DNA mais de 1000 cópias/ml [200IU/ml] ou superior ao limite inferior de detecção), pacientes com hepatite B foram obrigados a receber tratamento anti-HBV durante o tratamento do estudo; pacientes com hepatite C ativa (anticorpos positivos para HCV e níveis de HCV-RNA superiores ao limite inferior de detecção).
• Aqueles que são conhecidos por terem um histórico de imunodeficiência ou são HIV positivos.
• Infecção por sífilis ativa conhecida.
• Está participando de outro estudo clínico, a menos que seja um período de acompanhamento para estudos clínicos observacionais não intervencionais ou estudos intervencionais.

• Os pacientes que precisaram de tratamento sistêmico com glicocorticóides (> 10mg/prednisona ou dose equivalente) ou outras drogas imunossupressoras até 14 dias antes da primeira administração. Exceto pelo seguinte:

  1. Se não houver doença autoimune ativa, são permitidos glicocorticoides inalatórios, oftálmicos ou tópicos ou doses ≤ 10mg/prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticoides.
  2. Dose fisiológica de glicocorticóide sistêmico ≤ 10mg/prednisona ou dose equivalente de outros glicocorticóides.
  3. Os glicocorticóides são usados ​​como pré-tratamento de reações relacionadas à infusão ou reações alérgicas (como medicação antes do exame de TC).
• A vacina viva foi administrada dentro de 30 dias após a primeira administração ou está planejada durante o período do estudo.
• É conhecida uma história de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
• É conhecido por ser incapaz de atender aos requisitos do julgamento por causa de doença mental ou transtorno de abuso de substâncias.
• Os pacientes com história conhecida de alergia ou hipersensibilidade a medicamentos ou a qualquer um de seus componentes no regime de imunoterapia combinada.
• A paciente está grávida ou amamentando.
• Os pesquisadores acreditam que pode haver risco de receber o tratamento com o medicamento do estudo ou qualquer condição que interfira na avaliação do medicamento do estudo ou na segurança dos pacientes ou na interpretação dos resultados da pesquisa.