Séquençage multi-omique dans l'immunothérapie néoadjuvante des tumeurs gastro-intestinales

Critère d'intégration:

• Les patients sont capables de comprendre et de signer volontairement le consentement éclairé écrit, qui doit être signé avant la mise en œuvre des procédures de recherche désignées requises par l'étude.
• L'âge au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) est ≥ 18 ans, hommes et femmes.
• L'adénocarcinome de la jonction gastrique / gastro-œsophagienne localement avancé ou métastatique (stade clinique ≥ T2N0M0) et l'adénocarcinome rectal localement avancé (stade clinique T3-4N0M0 ou T1-4N+M0) ont été diagnostiqués par une évaluation complète.
• Les patients sont disposés à fournir des tissus frais pour l'analyse des biomarqueurs, et les échantillons de tissus fournis sont de qualité suffisante pour évaluer l'état des biomarqueurs. Si suffisamment de tissu n'est pas fourni, un échantillonnage répété peut être nécessaire.
• Le patient a un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
• La durée de survie attendue était ≥ 3 mois.

• Le patient a un fonctionnement adéquat des organes

  1. Le patient a une fonction hématologique adéquate, comme en témoigne un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5*10^9/L, une hémoglobine ≥90g/L (5,58 mmol/L) et des plaquettes ≥100*10^9/L.
  2. Le patient a une fonction rénale adéquate telle que définie par une créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN, ou une clairance de la créatinine (mesurée par la collecte d'urine sur 24 heures) ≥ 50 mL/minute (c'est-à-dire, si la créatinine sérique est > 1,5 fois la LSN, une Une collecte d'urine de 24 heures pour calculer la clairance de la créatinine doit être effectuée).
  3. Le patient a une fonction hépatique adéquate telle que définie par une bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) et une aspartate transaminase (AST) et une alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN ; ou 5,0 fois la LSN dans le cadre de métastases hépatiques).
  4. Le patient doit avoir une fonction de coagulation adéquate telle que définie par le rapport international normalisé (INR) ≤1,5

• Dans les 7 jours précédant la première administration, les femmes en âge de procréer doivent confirmer que le test de grossesse sérique est négatif et accepter d'utiliser des contraceptifs efficaces pendant la période d'étude et dans les 180 jours suivant la dernière administration. Dans ce programme, les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures :

  1. Pas d'hystérectomie ni d'ovariectomie bilatérale
  2. La ménopause naturelle ne dure pas 24 mois (l'aménorrhée après un traitement contre le cancer n'exclut pas la fertilité) (c'est-à-dire que la menstruation survient à tout moment au cours des 24 mois précédents).

Pour les patients masculins dont les partenaires sexuels sont des femmes en âge de procréer, ils doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'utilisation du médicament à l'étude et dans les 180 jours suivant la dernière administration.

Critère d'exclusion:

• Un traitement local palliatif a été administré aux lésions non ciblées dans les 2 semaines précédant la première administration, et un traitement immunomodulateur systémique non spécifique (tel que l'interleukine, l'interféron, la thymosine, etc.) a été reçu dans les 2 semaines précédant la première administration. La phytothérapie chinoise ou la médecine chinoise exclusive avec des indications anti-tumorales a été reçue dans les 2 semaines précédant la première administration.
• Le patient a déjà reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (tels que des anticorps anti-PD-1, des anticorps anti-PD-L1, des anticorps anti-CTLA-4, etc.), des agonistes de points de contrôle immunitaires (tels que des anticorps contre ICOS, CD40, CD137, GITR, cibles OX40, etc.), thérapie cellulaire immunitaire, etc. tout traitement visant le mécanisme immunitaire de la tumeur.
• Il y avait des antécédents de perforation gastro-intestinale et de fistule gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la première administration. Si la perforation ou la fistule a été retirée ou réparée et que la maladie a été jugée par les chercheurs comme guérie ou en rémission, elle peut être autorisée à rejoindre le groupe.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou déjà enregistrée (telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse). Incapacité à avaler, syndrome de malabsorption ou nausées, vomissements, diarrhées ou autres maladies gastro-intestinales incontrôlables qui affectent gravement l'utilisation et l'absorption des médicaments.
• Il y avait des tumeurs malignes actives au cours des 3 dernières années, à l'exception des tumeurs qui ont participé à l'étude et des tumeurs locales qui avaient été guéries. tels que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome cervical in situ, le cancer du sein in situ, le cancer localisé de la prostate, etc.
• Les métastases cérébrales actives ou non traitées, les métastases méningées, la compression de la moelle épinière ou les maladies leptoméningées sont connues.

Cependant, les patients qui remplissaient les conditions suivantes et présentaient des lésions mesurables en dehors du système nerveux central étaient autorisés à entrer dans le groupe : asymptomatiques après le traitement, l'imagerie était stable pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement (par exemple, absence de nouveau cerveau ou hypertrophie métastases). Et les corticostéroïdes systémiques et les anticonvulsivants ont été arrêtés depuis au moins 2 semaines.

• Il existe un épanchement pleural avec signes cliniques, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant un drainage fréquent (≥ 1/mois).

• Étudier les maladies auto-immunes actives qui nécessitent un traitement systématique dans les 2 ans précédant le début du traitement, ou les chercheurs déterminent l'existence de maladies auto-immunes susceptibles de récidiver ou prévoient un traitement. À l'exception des éléments suivants :

  1. Maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systématique (par ex. vitiligo, perte de cheveux, psoriasis ou eczéma)
  2. L'hypothyroïdie causée par une thyroïdite auto-immune ne nécessite qu'une dose stable d'hormonothérapie substitutive.
  3. Diabète sucré de type I ne nécessitant qu'une dose stable d'insulinothérapie substitutive
  4. L'asthme a été complètement soulagé dans l'enfance et aucune intervention n'est nécessaire chez les adultes.
  5. Les chercheurs ont déterminé que la maladie ne se reproduirait pas sans déclencheurs externes.

• Il existe l'une des maladies cardio-cérébrovasculaires ou facteurs de risque cardio-cérébrovasculaires suivants :

  1. Dans les 6 mois précédant la première administration, il y a eu un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une ischémie myocardique aiguë ou persistante, une insuffisance cardiaque symptomatique (selon le grade fonctionnel 2 ou supérieur de la New York Heart Association), symptomatique ou mal arythmie contrôlée ou tout événement thromboembolique artériel.
  2. Il y avait des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou d'autre thromboembolie grave dans les 3 mois précédant la première administration.
  3. Il existe des maladies vasculaires majeures, telles que l'anévrisme aortique, l'anévrisme disséquant de l'aorte, la sténose de l'artère carotide interne, qui peuvent engager le pronostic vital ou nécessiter une intervention chirurgicale dans les 6 mois.
  4. Antécédents de myocardite et de cardiomyopathie.
  5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
• La toxicité qui n'a pas été atténuée par un traitement antinéoplasique antérieur est définie comme non diminuée jusqu'au grade 0 ou 1 de la norme de terminologie générale du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), ou au niveau spécifié dans les critères de sélection/exclusion, à l'exception de l'alopécie/pigmentation. Les patients qui développent une toxicité irréversible et dont on ne s'attend pas à ce qu'ils augmentent après l'administration du médicament (comme une perte auditive) peuvent être inclus dans l'étude après consultation des chercheurs. La toxicité à long terme causée par la radiothérapie peut être incluse dans l'étude après consultation avec les chercheurs qui sont déterminés par les chercheurs comme étant incapables de récupérer.
• La maladie des nerfs périphériques de grade 2 a été définie selon la norme NCI CTCAE v5.0.
• La maladie pulmonaire interstitielle ou la pneumonie non infectieuse est connue pour être symptomatique ou nécessite un traitement systémique aux glucocorticoïdes dans le passé, et les chercheurs ont déterminé qu'elle peut affecter l'évaluation ou la gestion de la toxicité associée au traitement de recherche.
• La tuberculose active est connue. Les patients suspectés d'avoir une tuberculose pulmonaire active doivent être examinés pour une radiographie pulmonaire, des expectorations et exclus par des symptômes et des signes cliniques.
• A reçu un traitement anti-infectieux systémique (à l'exclusion du traitement antiviral pour l'hépatite B ou C) dans les 2 semaines précédant la première administration.
• L'histoire de la greffe allogénique d'organes et de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est connue.
• Il existe une hémoptysie active clinique, une diverticulite active, un abcès abdominal et une obstruction gastro-intestinale.
• Il y avait des symptômes hémorragiques cliniques significatifs ou une tendance nette aux hémorragies dans le mois précédant la première administration, comme des saignements gastro-intestinaux, un ulcère gastrique hémorragique ou une vascularite.
• On sait que l'endoscopie montre des signes de saignement actif.
• Il y a eu d'autres opérations majeures en plus du diagnostic de cancer gastrique dans les 28 jours précédant la première administration.
• Patients atteints d'hépatite B active non traités (AgHBs positif et ADN du VHB supérieur à 1 000 copies/ml [200 UI/ml] ou supérieur à la limite inférieure de détection), les patients atteints d'hépatite B devaient recevoir un traitement anti-VHB pendant le traitement de l'étude ; patients atteints d'hépatite C active (anticorps anti-VHC positifs et niveaux d'ARN-VHC supérieurs à la limite inférieure de détection).
• Ceux qui sont connus pour avoir des antécédents d'immunodéficience ou qui sont séropositifs.
• Infection syphilis active connue.
• Participe à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une période de suivi d'études cliniques observationnelles non interventionnelles ou d'études interventionnelles.

• Les patients qui ont eu besoin d'un traitement systémique avec des glucocorticoïdes (> 10 mg/prednisone ou dose équivalente) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première administration. À l'exception des éléments suivants :

  1. S'il n'y a pas de maladie auto-immune active, les glucocorticoïdes inhalés, ophtalmiques ou topiques ou des doses ≤ 10 mg/prednisone ou des doses équivalentes d'autres glucocorticoïdes sont autorisés.
  2. Dose physiologique de glucocorticoïde systémique ≤ 10 mg/prednisone ou dose équivalente d'autres glucocorticoïdes.
  3. Les glucocorticoïdes sont utilisés comme prétraitement des réactions liées à la perfusion ou des réactions allergiques (comme la prise de médicaments avant l'examen CT).
• Le vaccin vivant a été administré dans les 30 jours suivant la première administration, ou est prévu pendant la période d'étude.
• Des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux sont connus.
• Il est connu pour être incapable de répondre aux exigences de l'essai en raison d'une maladie mentale ou d'un trouble lié à la toxicomanie.
• Les patients connus pour avoir des antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux médicaments ou à l'un de ses composants dans le schéma d'immunothérapie combinée.
• La patiente est enceinte ou allaite.
• Les chercheurs pensent qu'il peut y avoir un risque de recevoir le traitement médicamenteux à l'étude, ou toute condition qui interférera avec l'évaluation du médicament à l'étude ou la sécurité des patients ou l'interprétation des résultats de la recherche.