Multi-omiczne sekwencjonowanie w neoadjuwantowej immunoterapii nowotworów przewodu pokarmowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci są w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę, która musi zostać podpisana przed wdrożeniem wyznaczonych procedur badawczych wymaganych przez badanie.
• Wiek w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF) wynosi ≥ 18 lat, zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet.
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak żołądka / połączenia żołądkowo-przełykowego (stadium kliniczne ≥ T2N0M0) i miejscowo zaawansowany gruczolakorak odbytnicy (stadium kliniczne T3-4N0M0 lub T1-4N+M0) zostały zdiagnozowane na podstawie kompleksowej oceny.
• Pacjenci chętnie dostarczają świeżą tkankę do analizy biomarkerów, a dostarczone próbki tkanek mają wystarczającą jakość, aby ocenić stan biomarkerów. Jeśli nie zostanie dostarczona wystarczająca ilość tkanki, może być konieczne ponowne pobranie próbki.
• Pacjent ma ocenę stanu sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynoszącą 0 lub 1.
• Oczekiwany czas przeżycia wynosił ≥ 3 miesiące.

• Chory ma prawidłową czynność narządów

  1. Pacjent ma prawidłową czynność hematologiczną, o czym świadczy bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5*10^9/l, hemoglobina ≥90g/l (5,58 mmol/l) i płytki krwi ≥100*10^9/l.
  2. Pacjent ma odpowiednią czynność nerek, jak określono na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności GGN lub klirensu kreatyniny (mierzonego na podstawie dobowej zbiórki moczu) ≥50 ml/minutę (to znaczy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest >1,5-krotności GGN, należy wykonać całodobową zbiórkę moczu w celu obliczenia klirensu kreatyniny).
  3. Pacjent ma odpowiednią czynność wątroby, określoną przez stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​mg/dl (25,65 μmol/l) oraz aktywność aminotransferaz asparaginianowych (AST) i transaminaz alaninowych (ALT) ≤ 2,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN; lub 5,0 razy GGN w przypadku przerzutów do wątroby).
  4. Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję krzepnięcia, zgodnie z definicją międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) ≤1,5

• W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania i w ciągu 180 dni po ostatnim podaniu. W programie tym kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety dojrzałe seksualnie:

  1. Bez histerektomii ani obustronnej owariektomii
  2. Naturalna menopauza nie trwa 24 miesięcy (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza płodności) (czyli miesiączka występuje w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 miesięcy).

Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku iw ciągu 180 dni po ostatnim podaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Miejscowe leczenie paliatywne podawano zmianom niedocelowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem, a ogólnoustrojową nieswoistą terapię immunomodulującą (taką jak interleukina, interferon, tymozyna itp.) zastosowano w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. Chiński lek ziołowy lub zastrzeżony chiński lek ze wskazaniami przeciwnowotworowymi otrzymano w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Pacjent otrzymał wcześniej inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (takie jak przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-CTLA-4 itp.), agoniści immunologicznego punktu kontrolnego (takie jak przeciwciała przeciwko ICOS, CD40, CD137, GITR, cele OX40 itp.), terapia komórkami odpornościowymi itp. dowolne leczenie ukierunkowane na mechanizm immunologiczny guza.
• W wywiadzie występowała perforacja przewodu pokarmowego i przetoka żołądkowo-jelitowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem. Jeśli perforacja lub przetoka została usunięta lub naprawiona, a badacze uznają, że choroba ustąpiła lub ustąpiła, może zostać dopuszczona do grupy.
• Aktywna lub wcześniej stwierdzona choroba zapalna jelit (taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Niezdolność do połykania, zespół złego wchłaniania lub niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub inne choroby żołądkowo-jelitowe, które poważnie wpływają na zażywanie i wchłanianie narkotyków.
• W ciągu ostatnich 3 lat występowały aktywne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem guzów biorących udział w badaniu i guzów miejscowych, które zostały wyleczone. takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ, zlokalizowany rak prostaty i tak dalej.
• Znane są aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk rdzenia kręgowego lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

Jednak do grupy dopuszczono pacjentów, którzy spełniali następujące wymagania i mieli mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym: po leczeniu bezobjawowi, obrazowanie było stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (np. brak nowego lub powiększonego mózgu przerzuty). A ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki przeciwdrgawkowe zostały wstrzymane na co najmniej 2 tygodnie.

• Występuje wysięk opłucnowy z objawami klinicznymi, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu (≥ 1/mies.).

• Zbadaj aktywne choroby autoimmunologiczne, które wymagają systematycznego leczenia w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia lub badacze stwierdzą istnienie chorób autoimmunologicznych, które mogą nawrócić lub zaplanuj leczenie. Z wyjątkiem poniższych:

  1. Choroby skóry niewymagające systematycznego leczenia (np. bielactwo, wypadanie włosów, łuszczyca lub egzema)
  2. Niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymaga jedynie stabilnej dawki hormonalnej terapii zastępczej.
  3. Cukrzyca typu I wymagająca jedynie stabilnej dawki insulinoterapii zastępczej
  4. Astma została całkowicie złagodzona w dzieciństwie i nie jest wymagana żadna interwencja u dorosłych.
  5. Naukowcy ustalili, że choroba nie powtórzy się bez zewnętrznych czynników wyzwalających.

• Występują którekolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych lub czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

  1. W ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem wystąpiły zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, ostre lub utrzymujące się niedokrwienie mięśnia sercowego, objawowa niewydolność serca (według klasyfikacji czynnościowej 2. lub wyższego stopnia według New York Heart Association), objawowa lub słabo kontrolowana arytmia lub jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe.
  2. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub inna ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa występowała w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem.
  3. Istnieją poważne choroby naczyniowe, takie jak tętniak aorty, tętniak rozwarstwiający aorty, zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej, które mogą zagrażać życiu lub wymagać operacji w ciągu 6 miesięcy.
  4. Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii.
  5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
• Toksyczność, której nie złagodziła poprzednia terapia przeciwnowotworowa, definiuje się jako niesłabnącą do stopnia 0 lub 1 według standardu ogólnej terminologii dotyczącej zdarzeń niepożądanych (CTCAE) (NCICCTCAEv5.0) National Cancer Institute (NCI), lub do poziomu określonego w kryteriach selekcji/wykluczenia, z wyjątkiem łysienia/pigmentacji. Pacjenci, u których rozwinęła się nieodwracalna toksyczność i nie przewiduje się ich nasilenia po podaniu leku (np. utrata słuchu), mogą zostać włączeni do badania po konsultacji z naukowcami. Długoterminowa toksyczność spowodowana radioterapią może zostać włączona do badania po konsultacji z naukowcami, którzy uznali, że nie są w stanie wyzdrowieć.
• Chorobę nerwów obwodowych stopnia 2. zdefiniowano zgodnie ze standardem NCI CTCAE v5.0.
• Wiadomo, że śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc są objawowe lub wymagają w przeszłości ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami, a naukowcy ustalili, że może to wpływać na ocenę toksyczności lub postępowanie związane z leczeniem badawczym.
• Wiadomo, że istnieje aktywna gruźlica. Chorych z podejrzeniem czynnej gruźlicy płuc należy przebadać w kierunku RTG klatki piersiowej, plwociny i wykluczyć na podstawie objawów klinicznych.
• Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwzakaźną (z wyłączeniem terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Znana jest historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Istnieją kliniczne aktywne krwioplucie, aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha i niedrożność przewodu pokarmowego.
• Wystąpiły istotne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 1 miesiąca przed pierwszym podaniem, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka lub zapalenie naczyń.
• Wiadomo, że endoskopia wykazuje oznaki aktywnego krwawienia.
• Oprócz rozpoznania raka żołądka w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem przeprowadzono inne poważne operacje.
• Nieleczeni pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA powyżej 1000 kopii/ml [200IU/ml] lub powyżej dolnej granicy wykrywalności), pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B musieli otrzymywać leczenie anty-HBV podczas leczenia w ramach badania; pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV i poziomem HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
• Ci, o których wiadomo, że mają historię niedoboru odporności lub są nosicielami wirusa HIV.
• Znana aktywna infekcja kiłą.
• Uczestniczy w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to okres obserwacji po obserwacyjnych, nieinterwencyjnych badaniach klinicznych lub badaniach interwencyjnych.

• Pacjenci, którzy wymagali leczenia ogólnoustrojowego glikokortykosteroidami (> 10 mg/prednizon lub dawka równoważna) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem. Z wyjątkiem poniższych:

  1. Jeśli nie ma czynnej choroby autoimmunologicznej, dozwolone są glikokortykosteroidy wziewne, do oczu lub miejscowe lub dawki ≤ 10 mg/prednizon lub równoważne dawki innych glikokortykoidów.
  2. Fizjologiczna dawka ogólnoustrojowego glikokortykosteroidu ≤ 10 mg/prednizon lub równoważna dawka innych glikokortykosteroidów.
  3. Glikokortykosteroidy są stosowane jako leczenie wstępne reakcji związanych z infuzją lub reakcji alergicznych (np. leki przed badaniem TK).
• Żywą szczepionkę podano w ciągu 30 dni od pierwszego podania lub jest ona planowana w okresie badania.
• Znana jest historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• Wiadomo, że nie jest w stanie spełnić wymagań procesu z powodu choroby psychicznej lub zaburzenia związanego z nadużywaniem substancji.
• Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono alergię lub nadwrażliwość na lek lub którykolwiek z jego składników w skojarzonym schemacie immunoterapii.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
• Naukowcy uważają, że może istnieć ryzyko otrzymania leczenia badanym lekiem lub jakikolwiek stan, który będzie kolidował z oceną badanego leku lub bezpieczeństwem pacjentów lub interpretacją wyników badań.