Multi-omics-sekventering i neoadjuverende immunterapi af gastrointestinale tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienterne er i stand til at forstå og frivilligt underskrive det skriftlige informerede samtykke, som skal underskrives før implementeringen af ​​de udpegede forskningsprocedurer, der kræves af undersøgelsen.
• Alderen på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF) er ≥ 18 år gammel, både mand og kvinde.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk/gastroøsofageal overgangsadenokarcinom (klinisk stadium ≥ T2N0M0) og lokalt fremskreden rektalt adenokarcinom (klinisk stadium T3-4N0M0 eller T1-4N+M0) blev diagnosticeret ved omfattende evaluering.
• Patienterne er villige til at levere frisk væv til biomarkøranalyse, og de leverede vævsprøver er af tilstrækkelig kvalitet til at evaluere status for biomarkører. Hvis der ikke er tilstrækkeligt væv, kan det være nødvendigt at udtage gentagne prøver.
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) score på 0 eller 1.
• Den forventede overlevelsestid var ≥ 3 måneder.

• Patienten har tilstrækkelig organfunktion

  1. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk funktion, hvilket fremgår af et absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5*10^9/L, hæmoglobin ≥90g/L (5,58 mmol/L) og blodplader ≥100*10^9/L.
  2. Patienten har tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved et serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinopsamling) ≥50 ml/minut (det vil sige, hvis serumkreatinin er >1,5 gange ULN, en Der skal udføres 24-timers urinopsamling for at beregne kreatininclearance).
  3. Patienten har tilstrækkelig leverfunktion som defineret ved en total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L) og aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN; eller 5,0 gange) ULN i forbindelse med levermetastaser).
  4. Patienten skal have tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved international normalized ratio (INR) ≤1,5

• Inden for 7 dage før den første administration skal kvinder i den fødedygtige alder bekræfte, at serumgraviditetstesten er negativ og acceptere at bruge effektive præventionsmidler i undersøgelsesperioden og inden for 180 dage efter den sidste administration. I dette program er kvinder i den fødedygtige alder defineret som seksuelt modne kvinder:

  1. Ingen hysterektomi eller bilateral ovariektomi
  2. Naturlig overgangsalder varer ikke i 24 måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet) (det vil sige, menstruation opstår på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 måneder).

For mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal de indvillige i at bruge effektiv prævention under forsøgets medicinbrug og inden for 180 dage efter den sidste administration.

Ekskluderingskriterier:

• Palliativ lokal behandling blev givet til ikke-mållæsioner inden for 2 uger før den første administration, og systemisk ikke-specifik immunmodulerende terapi (såsom interleukin, interferon, thymosin osv.) blev modtaget inden for 2 uger før den første administration. Kinesisk urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin med antitumorindikationer blev modtaget inden for 2 uger før den første administration.
• Patienten har tidligere modtaget immun checkpoint hæmmere (såsom anti-PD-1 antistoffer, anti-PD-L1 antistoffer, anti-CTLA-4 antistoffer osv.), immun checkpoint agonister (såsom antistoffer mod ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 targets osv.), immuncelleterapi osv. enhver behandling rettet mod tumorens immunmekanisme.
• Der var en historie med gastrointestinal perforation og gastrointestinal fistel inden for 6 måneder før den første administration. Hvis perforationen eller fistelen er blevet fjernet eller repareret, og sygdommen er blevet vurderet af forskerne til at komme sig eller remission, kan den få lov til at slutte sig til gruppen.
• Aktiv eller tidligere registreret inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa). Ude af stand til at sluge, malabsorptionssyndrom eller ukontrollerbar kvalme, opkastning, diarré eller andre gastrointestinale sygdomme, der alvorligt påvirker stofbrug og absorption.
• Der var aktive maligne tumorer inden for de seneste 3 år, bortset fra tumorer, der deltog i undersøgelsen, og lokale tumorer, der var blevet helbredt. såsom hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, cervikal carcinom in situ, brystkræft in situ, lokaliseret prostatacancer og så videre.
• Aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, rygmarvskompression eller leptomeningeale sygdomme er kendt.

Imidlertid fik de patienter, der opfyldte følgende krav og havde målbare læsioner uden for centralnervesystemet, lov til at komme ind i gruppen: asymptomatisk efter behandling, billeddannelsen var stabil i mindst 4 uger før behandlingsstart (såsom ingen ny eller forstørret hjerne metastaser). Og systemiske kortikosteroider og antikonvulsive lægemidler er blevet stoppet i mindst 2 uger.

• Der er pleural effusion med kliniske symptomer, perikardiel effusion eller ascites, der kræver hyppig dræning (≥ 1 / måned).

• Undersøg aktive autoimmune sygdomme, der kræver systematisk behandling inden for 2 år før behandlingsstart, eller forskerne bestemmer eksistensen af ​​autoimmune sygdomme, der kan gentage sig eller planlægger behandling. Bortset fra følgende:

  1. Hudsygdomme, der ikke kræver systematisk behandling (f. vitiligo, hårtab, psoriasis eller eksem)
  2. Hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyroiditis kræver kun en stabil dosis af hormonsubstitutionsterapi.
  3. Type I diabetes mellitus kræver kun en stabil dosis insulinerstatningsterapi
  4. Astma er blevet fuldstændig lindret i barndommen, og der er ikke behov for intervention hos voksne.
  5. Forskerne fastslog, at sygdommen ikke ville genopstå uden eksterne triggere.

• Der er nogen af ​​følgende kardio-cerebrovaskulære sygdomme eller kardio-cerebrovaskulære risikofaktorer:

  1. Inden for 6 måneder før den første administration var der myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, akut eller vedvarende myokardieiskæmi, symptomatisk hjertesvigt (ifølge New York Heart Association funktionel grad 2 eller derover), symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi eller enhver arteriel tromboembolisk hændelse.
  2. Der var en historie med dyb venøs trombose, lungeemboli eller anden alvorlig tromboemboli inden for 3 måneder før den første administration.
  3. Der er store karsygdomme, såsom aortaaneurisme, aortadisserende aneurisme, indvendig halspulsårestenose, som kan være livstruende eller kræve operation inden for 6 måneder.
  4. Tidligere historie med myokarditis og kardiomyopati.
  5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
• Toksicitet, der ikke er blevet lindret af tidligere antineoplastisk behandling, er defineret som uformindsket til grad 0 eller 1 af National Cancer Institute (NCI) General terminology Standard for adverse events (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), eller til det niveau, der er angivet i udvælgelses-/udelukkelseskriterierne, med undtagelse af alopeci/pigmentering. De patienter, der udvikler irreversibel toksicitet og ikke forventes at stige efter lægemiddeladministration (såsom høretab), kan inkluderes i undersøgelsen efter samråd med forskere. Langtidstoksicitet forårsaget af strålebehandling kan indgå i undersøgelsen efter samråd med forskerne, som af forskerne vurderes ude af stand til at komme sig.
• Grad 2 perifer nervesygdom blev defineret i henhold til NCI CTCAE v5.0 standard.
• Interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs lungebetændelse er kendt for at være symptomatisk eller kræver systemisk glukokortikoidbehandling, og forskere har fastslået, at det kan påvirke toksicitetsvurdering eller -håndtering i forbindelse med forskningsbehandling.
• Aktiv tuberkulose vides at eksistere. Patienter, der mistænkes for at have aktiv lungetuberkulose, bør undersøges for røntgen af ​​thorax, sputum og udelukkes af kliniske symptomer og tegn.
• Modtog systemisk anti-infektionsbehandling (undtagen antiviral behandling for hepatitis B eller C) inden for 2 uger før den første administration.
• Historien om allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er kendt.
• Der er klinisk aktiv hæmoptyse, aktiv diverticulitis, abdominal abscess og gastrointestinal obstruktion.
• Der var signifikante kliniske blødningssymptomer eller tydelig blødningstendens inden for 1 måned før den første administration, såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår eller vaskulitis.
• Det er kendt, at endoskopi viser tegn på aktiv blødning.
• Der var andre større operationer ud over diagnosen mavekræft inden for 28 dage før den første administration.
• Ubehandlede aktive hepatitis B-patienter (HBsAg-positive og HBV-DNA mere end 1000 kopier/ml [200IU/ml] eller højere end den nedre påvisningsgrænse), patienter med hepatitis B skulle modtage anti-HBV-behandling under undersøgelsesbehandlingen; aktive hepatitis C-patienter (HCV-antistofpositive og HCV-RNA-niveauer højere end den nedre påvisningsgrænse).
• De, der er kendt for at have en historie med immundefekt eller er HIV-positive.
• Kendt aktiv syfilisinfektion.
• Deltager i et andet klinisk studie, medmindre det er en opfølgningsperiode for observationelle, ikke-interventionelle kliniske undersøgelser eller interventionelle undersøgelser.

• De patienter, der havde behov for systemisk behandling med glukokortikoider (> 10 mg/prednison eller tilsvarende dosis) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før den første administration. Bortset fra følgende:

  1. Hvis der ikke er nogen aktiv autoimmun sygdom, er inhalerede, oftalmiske eller topiske glukokortikoider eller doser på ≤ 10 mg/prednison eller tilsvarende doser af andre glukokortikoider tilladt.
  2. Fysiologisk dosis af systemisk glukokortikoid ≤ 10 mg/prednison eller tilsvarende dosis af andre glukokortikoider.
  3. Glukokortikoider anvendes som forbehandling af infusionsrelaterede reaktioner eller allergiske reaktioner (såsom medicin før CT-undersøgelse).
• Den levende vaccine blev givet inden for 30 dage efter den første administration eller er planlagt i løbet af undersøgelsesperioden.
• En historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer er kendt.
• Det vides ikke at være i stand til at opfylde kravene i forsøget på grund af psykisk sygdom eller stofmisbrug.
• De patienter, der er kendt for at have en historie med allergi eller overfølsomhed over for lægemidler eller nogen af ​​dets komponenter i det kombinerede immunterapiregime.
• Patienten er gravid eller ammer.
• Forskerne mener, at der kan være en risiko for at modtage undersøgelseslægemidlets behandling eller enhver tilstand, der vil forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet eller patienternes sikkerhed eller fortolkningen af ​​forskningsresultaterne.