Мультиомиксное секвенирование в неоадъювантной иммунотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта

Критерии включения:

• Пациенты могут понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, которое должно быть подписано до выполнения назначенных процедур исследования, требуемых исследованием.
• Возраст на момент подписания формы информированного согласия (ICF) составляет ≥ 18 лет, как для мужчин, так и для женщин.
• Местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома желудка/пищеводного перехода (клиническая стадия ≥ T2N0M0) и местно-распространенная аденокарцинома прямой кишки (клиническая стадия T3-4N0M0 или T1-4N+M0) были диагностированы путем комплексной оценки.
• Пациенты готовы предоставить свежую ткань для анализа биомаркеров, а качество предоставленных образцов ткани достаточно для оценки состояния биомаркеров. Если достаточное количество ткани не предоставлено, может потребоваться повторный забор.
• Пациент имеет оценку работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
• Ожидаемое время выживания составляло ≥ 3 месяцев.

• У пациента адекватная функция органов

  1. У пациента адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствует абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5*10^9/л, гемоглобин ≥90 г/л (5,58 ммоль/л) и тромбоциты ≥100*10^9/л.
  2. У пациента адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренсом креатинина (определяемым с помощью 24-часового сбора мочи) ≥50 мл/мин (то есть, если уровень креатинина в сыворотке выше ВГН >1,5 раза, Необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина).
  3. У пациента адекватная функция печени, определяемая по уровню общего билирубина ≤1,5 ​​мг/дл (25,65 мкмоль/л), а также аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН; или 5,0 раза). ВГН на фоне метастазов в печень).
  4. У пациента должна быть адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤1,5.

• В течение 7 дней до первого введения женщины детородного возраста должны подтвердить отрицательный результат сывороточного теста на беременность и дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в период исследования и в течение 180 дней после последнего введения. В этой программе женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины:

  1. Нет гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
  2. Естественная менопауза не длится 24 месяца (аменорея после лечения рака не исключает фертильности) (то есть менструация возникает в любое время за предыдущие 24 месяца).

Для пациентов мужского пола, половыми партнерами которых являются женщины детородного возраста, они должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время применения исследуемого препарата и в течение 180 дней после последнего введения.

Критерий исключения:

• Паллиативное местное лечение нецелевых очагов проводилось за 2 нед до первого введения, а системная неспецифическая иммуномодулирующая терапия (такие как интерлейкин, интерферон, тимозин и др.) - за 2 нед до первого введения. Китайская фитотерапия или запатентованная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями была получена в течение 2 недель до первого введения.
• Пациент ранее получал ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела к PD-1, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 и т. д.), агонисты иммунных контрольных точек (такие как антитела против ICOS, CD40, CD137, GITR, мишени OX40 и т. д.), иммуноклеточная терапия и т. д. любое лечение, направленное на иммунный механизм опухоли.
• В анамнезе были желудочно-кишечные перфорации и желудочно-кишечные свищи в течение 6 месяцев до первого введения. Если перфорация или свищ были удалены или зашиты, а болезнь, по мнению исследователей, выздоровела или достигла ремиссии, она может быть допущена к присоединению к группе.
• Активное или ранее зарегистрированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит). Неспособность глотать, синдром мальабсорбции или неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или другие желудочно-кишечные заболевания, серьезно влияющие на прием и всасывание наркотиков.
• За последние 3 года были активные злокачественные опухоли, за исключением опухолей, участвовавших в исследовании, и местных опухолей, которые были вылечены. такие как базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома шейки матки in situ, рак молочной железы in situ, локализованный рак предстательной железы и так далее.
• Известны активные или нелеченные метастазы в головной мозг, менингеальные метастазы, сдавление спинного мозга или лептоменингеальные заболевания.

Тем не менее, в группу были допущены пациенты, которые соответствовали следующим требованиям и имели поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы: бессимптомное течение после лечения, визуализация была стабильной в течение как минимум 4 недель до начала лечения (например, отсутствие нового или увеличенного головного мозга). метастазы). И системные кортикостероиды и противосудорожные препараты были прекращены как минимум на 2 недели.

• Имеются плевральный выпот с клиническими симптомами, перикардиальный выпот или асцит, требующий частого дренирования (≥ 1/мес).

• Изучают активные аутоиммунные заболевания, требующие систематического лечения в течение 2 лет до начала лечения, или исследователи определяют наличие аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать, или планируют лечение. За исключением следующего:

  1. Заболевания кожи, не требующие систематического лечения (напр. витилиго, выпадение волос, псориаз или экзема)
  2. Гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требует только стабильной дозы заместительной гормональной терапии.
  3. Сахарный диабет I типа, требующий только стабильной дозы заместительной терапии инсулином
  4. В детском возрасте астма полностью исчезает, и у взрослых не требуется никаких вмешательств.
  5. Исследователи определили, что болезнь не повторится без внешних триггеров.

• Имеются какие-либо из следующих сердечно-сосудистых заболеваний или сердечно-сосудистых факторов риска:

  1. В течение 6 мес до первого введения имели место инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, острая или персистирующая ишемия миокарда, симптоматическая сердечная недостаточность (по классификации New York Heart Association 2 функциональной степени или выше), симптоматическая или слабовыраженная контролируемая аритмия или любое артериальное тромбоэмболическое событие.
  2. В анамнезе был тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или другая тяжелая тромбоэмболия в течение 3 месяцев до первого введения.
  3. Существуют крупные сосудистые заболевания, такие как аневризма аорты, расслаивающая аневризма аорты, стеноз внутренней сонной артерии, которые могут угрожать жизни или требовать хирургического вмешательства в течение 6 мес.
  4. В анамнезе миокардит и кардиомиопатия.
  5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
• Токсичность, которая не была уменьшена предыдущей противоопухолевой терапией, определяется как неуменьшающаяся до степени 0 или 1 Общего стандарта терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE) (NCICTCAEv5.0). или до уровня, указанного в критериях отбора/исключения, за исключением алопеции/пигментации. Пациенты, у которых развилась необратимая токсичность и у которой не ожидается обострения после приема препарата (например, потеря слуха), могут быть включены в исследование после консультации с исследователями. Длительная токсичность, вызванная лучевой терапией, может быть включена в исследование после консультации с исследователями, которые, по их мнению, не могут выздороветь.
• Заболевание периферических нервов 2-й степени определяли в соответствии со стандартом NCI CTCAE v5.0.
• Известно, что интерстициальное заболевание легких или неинфекционная пневмония были симптоматическими или требовали системного лечения глюкокортикоидами в прошлом, и исследователи определили, что это может повлиять на оценку токсичности или лечение, связанное с исследовательским лечением.
• Известно, что существует активный туберкулез. Больных с подозрением на активный туберкулез легких необходимо обследовать на рентгенограмму грудной клетки, мокроту и исключить по клиническим симптомам и признакам.
• Получал системную противоинфекционную терапию (за исключением противовирусной терапии гепатита В или С) в течение 2 недель до первого введения.
• История аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток известна.
• Имеются клинически активное кровохарканье, активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости и желудочно-кишечная непроходимость.
• В течение 1 месяца до первого введения отмечались значительные клинические симптомы кровотечения или выраженная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка или васкулит.
• Известно, что эндоскопия выявляет признаки активного кровотечения.
• Были и другие крупные операции, кроме диагностики рака желудка в течение 28 дней до первого введения.
• Нелеченные пациенты с активным гепатитом В (HBsAg-положительные и HBV-ДНК более 1000 копий/мл [200 МЕ/мл] или выше нижнего предела обнаружения), пациенты с гепатитом В должны были получать анти-ВГВ-терапию во время исследуемого лечения; пациенты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).
• Те, кто, как известно, имеют историю иммунодефицита или являются ВИЧ-позитивными.
• Известный активный сифилис.
• Участвует в другом клиническом исследовании, если это не период наблюдения за обсервационными, неинтервенционными клиническими исследованиями или интервенционными исследованиями.

• Пациенты, нуждавшиеся в системном лечении глюкокортикоидами (> 10 мг/преднизолон или эквивалентная доза) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первого введения. За исключением следующего:

  1. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные, офтальмологические или местные глюкокортикоиды или дозы ≤ 10 мг/преднизон или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов.
  2. Физиологическая доза системных глюкокортикоидов ≤ 10 мг/преднизолон или эквивалентная доза других глюкокортикоидов.
  3. Глюкокортикоиды используются в качестве предварительного лечения инфузионных реакций или аллергических реакций (например, медикаментозное лечение перед КТ-обследованием).
• Живая вакцина была введена в течение 30 дней после первого введения или планируется в течение периода исследования.
• В анамнезе известна тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам.
• Известно, что он не может соответствовать требованиям испытания из-за психического заболевания или расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами.
• Пациенты, у которых в анамнезе имеется аллергия или повышенная чувствительность к лекарственным препаратам или любому их компонентам в режиме комбинированной иммунотерапии.
• Пациентка беременна или кормит грудью.
• Исследователи считают, что может существовать риск лечения исследуемым препаратом или любого состояния, которое будет мешать оценке исследуемого препарата или безопасности пациентов или интерпретации результатов исследования.