Secuenciación multiómica en inmunoterapia neoadyuvante de tumores gastrointestinales

Criterios de inclusión:

• Los pacientes pueden comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de la implementación de los procedimientos de investigación designados requeridos por el estudio.
• La edad al momento de firmar el consentimiento informado (FCI) es ≥ 18 años, tanto hombres como mujeres.
• El adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica localmente avanzado o metastásico (estadio clínico ≥ T2N0M0) y el adenocarcinoma rectal localmente avanzado (estadio clínico T3-4N0M0 o T1-4N+M0) se diagnosticaron mediante una evaluación integral.
• Los pacientes están dispuestos a proporcionar tejido fresco para el análisis de biomarcadores, y las muestras de tejido proporcionadas tienen la calidad suficiente para evaluar el estado de los biomarcadores. Si no se proporciona suficiente tejido, puede ser necesario repetir el muestreo.
• El paciente tiene una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
• El tiempo de supervivencia esperado fue ≥ 3 meses.

• El paciente tiene una función adecuada de los órganos.

  1. El paciente tiene una función hematológica adecuada, como lo demuestra un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5*10^9/L, hemoglobina ≥90g/L (5,58 mmol/L) y plaquetas ≥100*10^9/L.
  2. El paciente tiene una función renal adecuada definida por una creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el ULN, o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥50 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el ULN, un Se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina).
  3. El paciente tiene una función hepática adecuada definida por una bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L) y aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN; o 5,0 veces el ULN en el contexto de metástasis hepáticas).
  4. El paciente debe tener una función de coagulación adecuada según lo definido por la razón internacional normalizada (INR) ≤1.5

• Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y aceptar usar anticonceptivos efectivos durante el período de estudio y dentro de los 180 días posteriores a la última administración. En este programa, las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras:

  1. Sin histerectomía u ovariectomía bilateral
  2. La menopausia natural no dura 24 meses (la amenorrea después del tratamiento del cáncer no descarta la fertilidad) (es decir, la menstruación ocurre en cualquier momento de los 24 meses anteriores).

Para los pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son mujeres en edad fértil, deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el uso del fármaco del estudio y dentro de los 180 días posteriores a la última administración.

Criterio de exclusión:

• Se administró tratamiento local paliativo a lesiones no diana dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, y se recibió terapia inmunomoduladora no específica sistémica (como interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración. La medicina herbaria china o la medicina china patentada con indicaciones antitumorales se recibieron dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
• El paciente ha recibido previamente inhibidores de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos contra ICOS, CD40, CD137, GITR, dianas OX40, etc.), terapia con células inmunitarias, etc. cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmunitario del tumor.
• Había antecedentes de perforación gastrointestinal y fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración. Si la perforación o la fístula se extirparon o repararon, y los investigadores consideraron que la enfermedad se recuperó o remitió, se le puede permitir unirse al grupo.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente registrada (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa). Incapacidad para tragar, síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos, diarrea u otras enfermedades gastrointestinales incontrolables que afecten gravemente el consumo y la absorción del fármaco.
• Hubo tumores malignos activos en los últimos 3 años, excepto los tumores que participaron en el estudio y los tumores locales que se habían curado. tales como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ, cáncer de próstata localizado, etc.
• Se conocen metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedades leptomeníngeas.

Sin embargo, a los pacientes que cumplieron con los siguientes requisitos y tenían lesiones medibles fuera del sistema nervioso central se les permitió ingresar al grupo: asintomáticos después del tratamiento, las imágenes se mantuvieron estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento (como sin cerebro nuevo o agrandado). metástasis). Y los corticosteroides sistémicos y los medicamentos anticonvulsivos se han suspendido durante al menos 2 semanas.

• Hay derrame pleural con síntomas clínicos, derrame pericárdico o ascitis que requieren drenaje frecuente (≥ 1/mes).

• Estudiar enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistemático dentro de los 2 años previos al inicio del tratamiento, o los investigadores determinen la existencia de enfermedades autoinmunes que puedan recidivar o planifiquen el tratamiento. Excepto por lo siguiente:

  1. Enfermedades de la piel que no requieren un tratamiento sistemático (p. vitíligo, pérdida de cabello, psoriasis o eccema)
  2. El hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune requiere solo una dosis estable de terapia de reemplazo hormonal.
  3. Diabetes mellitus tipo I que requiere solo una dosis estable de terapia de reemplazo de insulina
  4. El asma se ha aliviado por completo en la infancia y no se necesita intervención en adultos.
  5. Los investigadores determinaron que la enfermedad no se repetiría sin desencadenantes externos.

• Existe alguna de las siguientes enfermedades cardio-cerebrovasculares o factores de riesgo cardio-cerebrovascular:

  1. Dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración, hubo infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca sintomática (según el grado funcional 2 o superior de la New York Heart Association), sintomática o pobremente arritmia controlada, o cualquier evento tromboembólico arterial.
  2. Había antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otro tromboembolismo grave en los 3 meses anteriores a la primera administración.
  3. Existen enfermedades vasculares importantes, como el aneurisma aórtico, el aneurisma disecante de la aorta, la estenosis de la arteria carótida interna, que pueden poner en peligro la vida o requerir cirugía dentro de los 6 meses.
  4. Historia previa de miocarditis y cardiomiopatía.
  5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
• La toxicidad que no ha sido aliviada por la terapia antineoplásica previa se define como no disminuida al Grado 0 o 1 del Estándar de terminología general para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (NCICTCAEv5.0), o al nivel especificado en los criterios de selección/exclusión, con excepción de la alopecia/pigmentación. Los pacientes que desarrollan toxicidad irreversible y que no se espera que aumente después de la administración del fármaco (como pérdida de audición) pueden incluirse en el estudio después de consultar con los investigadores. La toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia puede incluirse en el estudio después de consultar con los investigadores que determinen que los investigadores no pueden recuperarse.
• La enfermedad nerviosa periférica de grado 2 se definió de acuerdo con el estándar NCI CTCAE v5.0.
• Se sabe que la enfermedad pulmonar intersticial o la neumonía no infecciosa son sintomáticas o requieren tratamiento con glucocorticoides sistémicos en el pasado, y los investigadores han determinado que pueden afectar la evaluación o el manejo de la toxicidad asociados con el tratamiento de investigación.
• Se sabe que existe tuberculosis activa. Los pacientes con sospecha de tuberculosis pulmonar activa deben ser examinados para radiografía de tórax, esputo y excluidos por síntomas y signos clínicos.
• Recibió terapia antiinfecciosa sistémica (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
• Se conoce la historia del alotrasplante de órganos y del alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• Hay hemoptisis activa clínica, diverticulitis activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal.
• Hubo síntomas clínicos significativos de sangrado o una clara tendencia al sangrado dentro de 1 mes antes de la primera administración, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis.
• Se sabe que la endoscopia muestra signos de sangrado activo.
• Hubo otras operaciones importantes además del diagnóstico de cáncer gástrico dentro de los 28 días anteriores a la primera administración.
• Pacientes con hepatitis B activa no tratados (HBsAg positivo y ADN-VHB superior a 1000 copias/ml [200 UI/ml] o superior al límite inferior de detección), los pacientes con hepatitis B debían recibir tratamiento anti-VHB durante el tratamiento del estudio; pacientes con hepatitis C activa (anticuerpos VHC positivos y niveles de ARN-VHC superiores al límite inferior de detección).
• Aquellos que se sabe que tienen antecedentes de inmunodeficiencia o son VIH positivos.
• Infección por sífilis activa conocida.
• Está participando en otro estudio clínico, a menos que sea un período de seguimiento para estudios clínicos observacionales, no intervencionistas o estudios intervencionistas.

• Los pacientes que precisaron tratamiento sistémico con glucocorticoides (> 10 mg/prednisona o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días previos a la primera administración. Excepto por lo siguiente:

  1. Si no hay enfermedad autoinmune activa, se permiten glucocorticoides inhalados, oftálmicos o tópicos o dosis ≤ 10 mg/prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides.
  2. Dosis fisiológica de glucocorticoide sistémico ≤ 10 mg/prednisona o dosis equivalente de otros glucocorticoides.
  3. Los glucocorticoides se utilizan como pretratamiento de reacciones relacionadas con la infusión o reacciones alérgicas (como la medicación antes del examen por TC).
• La vacuna viva se administró dentro de los 30 días posteriores a la primera administración, o está planificada durante el período de estudio.
• Se conocen antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
• Se sabe que no puede cumplir con los requisitos del juicio debido a una enfermedad mental o un trastorno por abuso de sustancias.
• Los pacientes que se sabe que tienen antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los medicamentos o cualquiera de sus componentes en el régimen de inmunoterapia combinada.
• La paciente está embarazada o amamantando.
• Los investigadores creen que puede haber un riesgo de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio, o cualquier condición que interfiera con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad de los pacientes o la interpretación de los resultados de la investigación.