Multi-omics-sekvensointi maha-suolikanavan kasvainten neoadjuvantti-immunoterapiassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat voivat ymmärtää ja vapaaehtoisesti allekirjoittaa kirjallisen tietoisen suostumuksen, joka tulee allekirjoittaa ennen tutkimuksen edellyttämien määrättyjen tutkimustoimenpiteiden toteuttamista.
• Tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä ikä on ≥ 18 vuotta, sekä mies että nainen.
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen mahalaukun/ruokatorven risteyksen adenokarsinooma (kliininen vaihe ≥ T2N0M0) ja paikallisesti edennyt peräsuolen adenokarsinooma (kliininen vaihe T3-4N0M0 tai T1-4N+M0) diagnosoitiin kattavalla arvioinnilla.
• Potilaat ovat valmiita toimittamaan tuoretta kudosta biomarkkerianalyysiin, ja toimitetut kudosnäytteet ovat riittävän laadukkaita biomarkkerien tilan arvioimiseksi. Jos kudosta ei toimiteta riittävästi, voidaan vaatia toistuva näytteenotto.
• Potilaan itäisen yhteistyön onkologian ryhmän suorituskykytila ​​(ECOG PS) on 0 tai 1.
• Odotettu eloonjäämisaika oli ≥ 3 kuukautta.

• Potilaalla on riittävä elinten toiminta

  1. Potilaan hematologinen toimintakyky on riittävä, mistä on osoituksena absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5*10^9/L, hemoglobiini ≥90g/L (5,58 mmol/L) ja verihiutaleet ≥100*10^9/l.
  2. Potilaan munuaisten toiminta on riittävä, kuten seerumin kreatiniini on ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma (mitattu 24 tunnin virtsankeräyksellä) ≥ 50 ml/min (eli jos seerumin kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN, 24 tunnin virtsankeräys kreatiniinipuhdistuman laskemiseksi on suoritettava).
  3. Potilaan maksan toiminta on riittävä, kun kokonaisbilirubiini on ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/L) ja aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN; 5,0 kertaa). ULN maksametastaasien yhteydessä).
  4. Potilaalla on oltava riittävä hyytymistoiminto kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) mukaan ≤1,5

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on vahvistettava seerumin raskaustestin negatiivinen tulos 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä antoa ja suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana ja 180 päivän kuluessa viimeisen annon jälkeen. Tässä ohjelmassa hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi:

  1. Ei kohdun tai kahdenvälisen munasarjojen poistoa
  2. Luonnolliset vaihdevuodet eivät kestä 24 kuukautta (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) (eli kuukautiset tulevat milloin tahansa edellisen 24 kuukauden aikana).

Miespotilaiden, joiden seksikumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 180 päivän kuluessa viimeisestä annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Palliatiivista paikallishoitoa annettiin ei-kohdevaurioille 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, ja systeemistä epäspesifistä immunomoduloivaa hoitoa (kuten interleukiini, interferoni, tymosiini jne.) saatiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa. Kiinalaista kasviperäistä lääkettä tai omaa kiinalaista lääkettä, jolla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita, vastaanotettiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
• Potilas on aiemmin saanut immuunivasteen estäjiä (kuten anti-PD-1-vasta-aineita, anti-PD-L1-vasta-aineita, anti-CTLA-4-vasta-aineita jne.), immuunitarkistuspisteen agonisteja (kuten vasta-aineita ICOS-, CD40-, CD137-, GITR, OX40-kohteet jne.), immuunisoluterapia jne. mikä tahansa hoito, joka on suunnattu kasvaimen immuunimekanismiin.
• Ruoansulatuskanavan perforaatio ja maha-suolikanavan fisteli on ollut 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa. Jos rei'itys tai fisteli on poistettu tai korjattu ja tutkijat ovat arvioineet taudin paranevan tai lievittyvän, se voidaan sallia liittyä ryhmään.
• Aktiivinen tai aiemmin todettu tulehduksellinen suolistosairaus (kuten Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus). Ei pysty nielemään, imeytymishäiriö tai hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai muut ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka vaikuttavat vakavasti huumeiden käyttöön ja imeytymiseen.
• Aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia oli viimeisten 3 vuoden aikana lukuun ottamatta tutkimukseen osallistuneita kasvaimia ja paikallisia kasvaimia, jotka olivat parantuneet. kuten ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, rintasyöpä in situ, paikallinen eturauhassyöpä ja niin edelleen.
• Aktiiviset tai hoitamattomat aivometastaasit, aivokalvon metastaasit, selkäytimen kompressio tai leptomeningeaaliset sairaudet tunnetaan.

Ryhmään päästettiin kuitenkin potilaat, jotka täyttivät seuraavat vaatimukset ja joilla oli mitattavissa olevia keskushermoston ulkopuolisia vaurioita: oireeton hoidon jälkeen, kuvantaminen oli vakaa vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista (esim. ei uusia tai laajentuneita aivoja metastaasit). Ja systeemiset kortikosteroidit ja kouristuksia estävät lääkkeet on lopetettu vähintään kahdeksi viikoksi.

• On keuhkopussin effuusiota kliinisillä oireilla, perikardiaalista effuusiota tai askitesta, jotka vaativat usein tyhjennystä (≥ 1 / kk).

• Tutki aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systemaattista hoitoa 2 vuoden sisällä ennen hoidon aloittamista, tai tutkijat määrittävät mahdollisesti uusiutuvia autoimmuunisairauksia tai suunnittelevat hoitoa. Paitsi seuraavat:

  1. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa (esim. vitiligo, hiustenlähtö, psoriasis tai ekseema)
  2. Autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta vaatii vain vakaan annoksen hormonikorvaushoitoa.
  3. Tyypin I diabetes mellitus, joka vaatii vain vakaan annoksen insuliinikorvaushoitoa
  4. Astma on parantunut täysin lapsuudessa, eikä aikuisilla tarvita toimenpiteitä.
  5. Tutkijat päättivät, että tauti ei uusiutuisi ilman ulkoisia laukaisimia.

• On olemassa jokin seuraavista sydän-aivo-verisuonisairauksista tai sydän-aivoverisuonisairauksista:

  1. Kuuden kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa esiintyi sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, akuutti tai jatkuva sydänlihasiskemia, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallisen asteen 2 tai uudemman mukaan), oireellinen tai huonosti. hallittu rytmihäiriö tai mikä tahansa valtimotromboembolinen tapahtuma.
  2. Syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai muu vakava tromboembolia on ollut 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa.
  3. On olemassa suuria verisuonitauteja, kuten aortan aneurysma, aortan dissekoiva aneurysma, sisäinen kaulavaltimon ahtauma, jotka voivat olla hengenvaarallisia tai vaatia leikkausta 6 kuukauden sisällä.
  4. Aikaisempi sydänlihastulehdus ja kardiomyopatia.
  5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
• Toksisuus, jota ei ole lieventynyt aikaisemmalla antineoplastisella hoidolla, on määritelty National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisen terminologian standardin (CTCAE) (NCICTCAEv5.0) asteeseen 0 tai 1. tai valinta-/poissulkemiskriteereissä määritellylle tasolle, lukuun ottamatta hiustenlähtöä/pigmentaatiota. Potilaat, joille kehittyy peruuttamatonta toksisuutta ja joiden ei odoteta lisääntyvän lääkkeen antamisen jälkeen (kuten kuulon heikkeneminen), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen tutkijoiden kuulemisen jälkeen. Sädehoidon aiheuttama pitkäaikainen myrkyllisyys voidaan sisällyttää tutkimukseen kuultuaan tutkijoita, jotka tutkijat ovat todenneet, etteivät he pysty toipumaan.
• Asteen 2 ääreishermosairaus määriteltiin NCI CTCAE v5.0 -standardin mukaisesti.
• Interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkokuume tiedetään oireilevan tai vaatii aiemmin systeemistä glukokortikoidihoitoa, ja tutkijat ovat todenneet, että se voi vaikuttaa tutkimushoitoon liittyvän toksisuuden arviointiin tai hoitoon.
• Aktiivista tuberkuloosia tiedetään olevan olemassa. Potilaat, joilla epäillään olevan aktiivinen keuhkotuberkuloosi, tulee tutkia keuhkojen röntgenkuvan ja ysköksen varalta, ja ne on suljettava pois kliinisten oireiden ja merkkien perusteella.
• Saatu systeemistä infektionvastaista hoitoa (pois lukien viruslääkitys B- tai C-hepatiitin hoitoon) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
• Allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia tunnetaan.
• On kliininen aktiivinen hemoptysis, aktiivinen divertikuliitti, vatsan paise ja maha-suolikanavan tukos.
• Merkittäviä kliinisiä verenvuotooireita tai selvä verenvuototaipumus oli 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa, kuten maha-suolikanavan verenvuoto, verenvuoto mahahaava tai vaskuliitti.
• Tiedetään, että endoskopiassa on merkkejä aktiivisesta verenvuodosta.
• Mahasyöpädiagnoosin lisäksi tehtiin muita suuria leikkauksia 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostelua.
• Hoitamattomat aktiiviset hepatiitti B -potilaat (HBsAg-positiiviset ja HBV-DNA yli 1000 kopiota/ml [200IU/ml] tai enemmän kuin havaitsemisen alaraja), hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden oli saatava anti-HBV-hoito tutkimushoidon aikana; aktiiviset hepatiitti C -potilaat (HCV-vasta-ainepositiiviset ja HCV-RNA-tasot korkeammat kuin havaitsemisen alaraja).
• Ne, joilla tiedetään olevan immuunipuutos tai jotka ovat HIV-positiivisia.
• Tunnettu aktiivinen kuppatulehdus.
• Osallistuu toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole seurantajakso havainnollistaville, ei-interventiotutkimuksille tai interventiotutkimuksille.

• Potilaat, jotka tarvitsivat systeemistä hoitoa glukokortikoideilla (> 10 mg/prednisonia tai vastaava annos) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa. Paitsi seuraavat:

  1. Jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole, inhaloitavat, oftalmiset tai paikalliset glukokortikoidit tai annokset ≤ 10 mg/prednisoni tai vastaavat annokset muita glukokortikoideja ovat sallittuja.
  2. Systeemisen glukokortikoidin fysiologinen annos ≤ 10 mg/prednisonia tai vastaava annos muita glukokortikoideja.
  3. Glukokortikoideja käytetään infuusioon liittyvien reaktioiden tai allergisten reaktioiden esihoitoon (kuten lääkitys ennen TT-tutkimusta).
• Elävä rokote annettiin 30 päivän sisällä ensimmäisestä annosta tai se on suunniteltu tutkimusjakson aikana.
• Tiedossa on ollut vaikea yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille.
• Sen tiedetään ei pysty täyttämään kokeen vaatimuksia mielisairauden tai päihdehäiriön vuoksi.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan allergia tai yliherkkyys lääkkeille tai jollekin sen aineosalle yhdistetyssä immunoterapia-ohjelmassa.
• Potilas on raskaana tai imettää.
• Tutkijat uskovat, että voi olla riski saada tutkimuslääkehoitoa tai mikä tahansa sairaus, joka häiritsee tutkimuslääkkeen arviointia tai potilaiden turvallisuutta tai tutkimustulosten tulkintaa.