Multi-omics-sequencing bij neoadjuvante immunotherapie van gastro-intestinale tumoren

Inclusiecriteria:

• De patiënten kunnen de schriftelijke geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen, die moet worden ondertekend voorafgaand aan de implementatie van de aangewezen onderzoeksprocedures die vereist zijn voor de studie.
• De leeftijd op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF) is ≥ 18 jaar, zowel mannen als vrouwen.
• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag/gastro-oesofageale overgang (klinisch stadium ≥ T2N0M0) en lokaal gevorderd rectaal adenocarcinoom (klinisch stadium T3-4N0M0 of T1-4N+M0) werden gediagnosticeerd door uitgebreide evaluatie.
• De patiënten zijn bereid om vers weefsel te verstrekken voor biomarkeranalyse en de verstrekte weefselmonsters zijn van voldoende kwaliteit om de status van biomarkers te evalueren. Als er niet voldoende weefsel wordt verstrekt, kan herhaalde bemonstering nodig zijn.
• De patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS)-score van 0 of 1.
• De verwachte overlevingstijd was ≥ 3 maanden.

• De patiënt heeft een adequate orgaanfunctie

  1. De patiënt heeft een adequate hematologische functie, zoals blijkt uit een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5*10^9/l, hemoglobine ≥90 g/l (5,58 mmol/l) en bloedplaatjes ≥100*10^9/l.
  2. De patiënt heeft een adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een serumcreatinine ≤1,5 ​​keer de ULN, of een creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥50 ml/minuut (dat wil zeggen, als serumcreatinine >1,5 keer de ULN is, een Er moet 24 uur per dag urine worden verzameld om de creatinineklaring te berekenen).
  3. De patiënt heeft een adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door een totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl (25,65 μmol/l), en aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN; of 5,0 keer de ULN in de setting van levermetastasen).
  4. De patiënt moet een adequate stollingsfunctie hebben zoals gedefinieerd door de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5

• Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd bevestigen dat de serumzwangerschapstest negatief is en ermee instemmen effectieve anticonceptiva te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 180 dagen na de laatste toediening. In dit programma worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen:

  1. Geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie
  2. De natuurlijke menopauze duurt niet 24 maanden (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) (dat wil zeggen, menstruatie vindt plaats op elk moment in de voorgaande 24 maanden).

Voor mannelijke patiënten van wie de seksuele partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ze ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 180 dagen na de laatste toediening.

Uitsluitingscriteria:

• Palliatieve lokale behandeling werd gegeven aan niet-doellaesies binnen 2 weken vóór de eerste toediening, en systemische niet-specifieke immunomodulerende therapie (zoals interleukine, interferon, thymosine, enz.) werd binnen 2 weken vóór de eerste toediening ontvangen. Chinees kruidengeneesmiddel of eigen Chinees geneesmiddel met antitumorindicaties werd binnen 2 weken vóór de eerste toediening ontvangen.
• De patiënt heeft eerder immuuncheckpointremmers (zoals anti-PD-1-antilichamen, anti-PD-L1-antilichamen, anti-CTLA-4-antilichamen enz.), immuuncheckpoint-agonisten (zoals antilichamen tegen ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 targets, etc.), immuunceltherapie, etc. elke behandeling gericht op het afweermechanisme van de tumor.
• Er was een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en gastro-intestinale fistels binnen 6 maanden vóór de eerste toediening. Als de perforatie of fistel is verwijderd of gerepareerd en de onderzoekers de ziekte als genezend of remissie hebben beoordeeld, kan het worden toegestaan ​​om zich bij de groep aan te sluiten.
• Actieve of eerder geregistreerde inflammatoire darmziekte (zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa). Niet kunnen slikken, malabsorptiesyndroom of oncontroleerbare misselijkheid, braken, diarree of andere gastro-intestinale aandoeningen die het gebruik en de absorptie van drugs ernstig beïnvloeden.
• Er waren actieve kwaadaardige tumoren in de afgelopen 3 jaar, behalve tumoren die deelnamen aan het onderzoek en lokale tumoren die waren genezen. zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalskanker in situ, borstkanker in situ, gelokaliseerde prostaatkanker enzovoort.
• Actieve of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen, ruggenmergcompressie of leptomeningeale ziekten zijn bekend.

De patiënten die aan de volgende vereisten voldeden en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hadden, werden echter toegelaten tot de groep: asymptomatisch na behandeling, beeldvorming was stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling (zoals geen nieuwe of vergrote metastasen). En systemische corticosteroïden en anticonvulsiva zijn gedurende minstens 2 weken gestopt.

• Er zijn pleurale effusie met klinische symptomen, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen (≥ 1/maand).

• Bestudeer actieve auto-immuunziekten die een systematische behandeling vereisen binnen 2 jaar vóór de start van de behandeling, of onderzoekers bepalen het bestaan ​​van auto-immuunziekten die kunnen terugkeren of plannen een behandeling. Behalve het volgende:

  1. Huidziekten die geen systematische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, haaruitval, psoriasis of eczeem)
  2. Hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immune thyroïditis vereist alleen een stabiele dosis hormoonvervangingstherapie.
  3. Diabetes mellitus type I waarvoor alleen een stabiele dosis insulinesubstitutietherapie nodig is
  4. Astma is in de kindertijd volledig verdwenen en er is geen interventie nodig bij volwassenen.
  5. De onderzoekers stelden vast dat de ziekte niet zou terugkeren zonder externe triggers.

• Er zijn een van de volgende cardio-cerebrovasculaire aandoeningen of cardio-cerebrovasculaire risicofactoren:

  1. Binnen 6 maanden voor de eerste toediening waren er myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, acute of aanhoudende myocardischemie, symptomatisch hartfalen (volgens de New York Heart Association functionele graad 2 of hoger), symptomatisch of slecht functionerend hartfalen. gecontroleerde aritmie of een arteriële trombo-embolische gebeurtenis.
  2. Er was een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden vóór de eerste toediening.
  3. Er zijn ernstige vaatziekten, zoals aorta-aneurysma, aorta-dissectie-aneurysma, interne halsslagaderstenose, die levensbedreigend kunnen zijn of binnen 6 maanden geopereerd kunnen worden.
  4. Voorgeschiedenis van myocarditis en cardiomyopathie.
  5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%.
• Toxiciteit die niet is verminderd door eerdere antineoplastische therapie wordt gedefinieerd als onverminderd tot graad 0 of 1 van de National Cancer Institute (NCI) General terminology Standard for adverse events (CTCAE) (NCICTCAEv5.0), of tot het niveau gespecificeerd in de selectie-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia/pigmentatie. De patiënten die onomkeerbare toxiciteit ontwikkelen en waarvan niet wordt verwacht dat ze toenemen na toediening van het geneesmiddel (zoals gehoorverlies), kunnen na overleg met onderzoekers in de studie worden opgenomen. Langdurige toxiciteit veroorzaakt door radiotherapie kan in de studie worden opgenomen na overleg met de onderzoekers die volgens de onderzoekers niet kunnen herstellen.
• Graad 2 perifere zenuwziekte werd gedefinieerd volgens de NCI CTCAE v5.0-standaard.
• Het is bekend dat interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonie symptomatisch is of in het verleden systemische behandeling met glucocorticoïden vereist, en onderzoekers hebben vastgesteld dat dit van invloed kan zijn op de beoordeling van de toxiciteit of het beheer in verband met onderzoeksbehandeling.
• Actieve tuberculose is bekend. De patiënten die ervan verdacht worden actieve longtuberculose te hebben, moeten worden onderzocht op röntgenfoto's van de borst, sputum en worden uitgesloten op basis van klinische symptomen en tekenen.
• Systemische anti-infectieuze therapie ontvangen (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C) binnen 2 weken vóór de eerste toediening.
• De geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is bekend.
• Er zijn klinische actieve bloedspuwing, actieve diverticulitis, abces in de buik en gastro-intestinale obstructie.
• Er waren significante klinische bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneiging binnen 1 maand vóór de eerste toediening, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer of vasculitis.
• Het is bekend dat endoscopie tekenen van actieve bloeding vertoont.
• Naast de diagnose maagkanker binnen 28 dagen voor de eerste toediening waren er nog andere grote operaties.
• Onbehandelde actieve hepatitis B-patiënten (HBsAg-positief en HBV-DNA meer dan 1000 kopieën/ml [200 IE/ml] of hoger dan de ondergrens voor detectie), patiënten met hepatitis B moesten tijdens de studiebehandeling een anti-HBV-behandeling ondergaan; actieve hepatitis C-patiënten (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-spiegels hoger dan de detectieondergrens).
• Degenen waarvan bekend is dat ze een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie hebben of HIV-positief zijn.
• Bekende actieve syfilisinfectie.
• Neemt deel aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het gaat om een ​​follow-upperiode voor observationeel, niet-interventioneel klinisch onderzoek of interventioneel onderzoek.

• De patiënten die een systemische behandeling met glucocorticoïden (> 10 mg/prednison of equivalente dosis) of andere immunosuppressiva nodig hadden binnen 14 dagen vóór de eerste toediening. Behalve het volgende:

  1. Als er geen actieve auto-immuunziekte is, zijn geïnhaleerde, oftalmische of topische glucocorticoïden of doses van ≤ 10 mg/prednison of equivalente doses van andere glucocorticoïden toegestaan.
  2. Fysiologische dosis systemische glucocorticoïden ≤ 10 mg/prednison of equivalente dosis andere glucocorticoïden.
  3. Glucocorticoïden worden gebruikt als voorbehandeling van infusiegerelateerde reacties of allergische reacties (zoals medicatie voor CT-onderzoek).
• Het levende vaccin werd binnen 30 dagen na de eerste toediening toegediend of is gepland tijdens de onderzoeksperiode.
• Een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen is bekend.
• Het is bekend dat het niet aan de vereisten van het proces kan voldoen vanwege een psychische aandoening of een stoornis in het gebruik van middelen.
• De patiënten waarvan bekend is dat ze een voorgeschiedenis hebben van allergie of overgevoeligheid voor geneesmiddelen of een van de componenten ervan in het gecombineerde immunotherapieregime.
• De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
• De onderzoekers zijn van mening dat er een risico bestaat om de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen, of een aandoening die de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheid van de patiënten of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zal verstoren.