Sequenziamento multi-omico nell'immunoterapia neoadiuvante dei tumori gastrointestinali

Criterio di inclusione:

• I pazienti sono in grado di comprendere e firmare volontariamente il consenso informato scritto, che deve essere firmato prima dell'attuazione delle procedure di ricerca designate richieste dallo studio.
• L'età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) è ≥ 18 anni, sia maschi che femmine.
• L'adenocarcinoma della giunzione gastrica/gastroesofagea localmente avanzato o metastatico (stadio clinico ≥ T2N0M0) e l'adenocarcinoma rettale localmente avanzato (stadio clinico T3-4N0M0 o T1-4N+M0) sono stati diagnosticati mediante una valutazione completa.
• I pazienti sono disposti a fornire tessuto fresco per l'analisi dei biomarcatori e i campioni di tessuto forniti sono di qualità sufficiente per valutare lo stato dei biomarcatori. Se non viene fornito tessuto sufficiente, può essere necessario ripetere il campionamento.
• Il paziente ha un punteggio PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
• Il tempo di sopravvivenza atteso era ≥ 3 mesi.

• Il paziente ha un'adeguata funzionalità degli organi

  1. Il paziente ha una funzione ematologica adeguata, come evidenziato da una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5*10^9/L, emoglobina ≥90 g/L (5,58 mmol/L) e piastrine ≥100*10^9/L.
  2. Il paziente ha una funzione renale adeguata definita da una creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN o una clearance della creatinina (misurata tramite la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥50 mL/minuto (ossia, se la creatinina sierica è >1,5 volte l'ULN, un Deve essere eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina).
  3. Il paziente ha una funzione epatica adeguata definita da una bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL (25,65 μmol/L) e aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN; o 5,0 volte l'ULN nel contesto delle metastasi epatiche).
  4. Il paziente deve avere un'adeguata funzione di coagulazione come definito dal rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5

• Entro 7 giorni prima della prima somministrazione, le donne in età fertile devono confermare che il test di gravidanza su siero è negativo e accettare di utilizzare contraccettivi efficaci durante il periodo di studio ed entro 180 giorni dall'ultima somministrazione. In questo programma, le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature:

  1. Nessuna isterectomia o ovariectomia bilaterale
  2. La menopausa naturale non dura 24 mesi (l'amenorrea dopo il trattamento del cancro non esclude la fertilità) (ovvero, le mestruazioni si verificano in qualsiasi momento nei 24 mesi precedenti).

Per i pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile, devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante l'uso del farmaco oggetto dello studio ed entro 180 giorni dall'ultima somministrazione.

Criteri di esclusione:

• Il trattamento locale palliativo è stato somministrato alle lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima somministrazione e la terapia immunomodulatoria sistemica non specifica (come interleuchina, interferone, timosina, ecc.) è stata ricevuta entro 2 settimane prima della prima somministrazione. La medicina erboristica cinese o la medicina cinese proprietaria con indicazioni antitumorali è stata ricevuta entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
• Il paziente ha ricevuto in precedenza inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpi anti-PD-1, anticorpi anti-PD-L1, anticorpi anti-CTLA-4, ecc.), agonisti del checkpoint immunitario (come anticorpi contro ICOS, CD40, CD137, GITR, obiettivi OX40, ecc.), terapia cellulare immunitaria, ecc. qualsiasi trattamento mirato al meccanismo immunitario del tumore.
• C'era una storia di perforazione gastrointestinale e fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima della prima somministrazione. Se la perforazione o la fistola sono state rimosse o riparate e la malattia è stata giudicata dai ricercatori in via di guarigione o remissione, può essere consentito di unirsi al gruppo.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente registrata (come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa). Incapace di deglutire, sindrome da malassorbimento o nausea incontrollabile, vomito, diarrea o altre malattie gastrointestinali che compromettono seriamente l'uso e l'assorbimento del farmaco.
• Ci sono stati tumori maligni attivi negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei tumori che hanno partecipato allo studio e dei tumori locali che erano stati curati. come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma mammario in situ, il carcinoma prostatico localizzato e così via.
• Sono note metastasi cerebrali attive o non trattate, metastasi meningee, compressione del midollo spinale o malattie leptomeningee.

Tuttavia, i pazienti che soddisfacevano i seguenti requisiti e presentavano lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale potevano entrare nel gruppo: asintomatici dopo il trattamento, l'imaging era stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento (come nessun cervello nuovo o ingrossato metastasi). E i corticosteroidi sistemici e i farmaci anticonvulsivanti sono stati interrotti per almeno 2 settimane.

• Sono presenti versamento pleurico con sintomi clinici, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio frequente (≥ 1/mese).

• Studia le malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistematico entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento, oppure i ricercatori determinano l'esistenza di malattie autoimmuni che possono ripresentarsi o pianificano il trattamento. Ad eccezione di quanto segue:

  1. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistematico (ad es. vitiligine, perdita di capelli, psoriasi o eczema)
  2. L'ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune richiede solo una dose stabile di terapia ormonale sostitutiva.
  3. Diabete mellito di tipo I che richiede solo una dose stabile di terapia sostitutiva con insulina
  4. L'asma è stato completamente alleviato durante l'infanzia e non è necessario alcun intervento negli adulti.
  5. I ricercatori hanno stabilito che la malattia non si ripresenterebbe senza fattori scatenanti esterni.

• Esiste una delle seguenti malattie cardio-cerebrovascolari o fattori di rischio cardio-cerebrovascolari:

  1. Entro 6 mesi prima della prima somministrazione, si sono verificati infarto miocardico, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ischemia miocardica acuta o persistente, insufficienza cardiaca sintomatica (secondo il grado funzionale 2 o superiore della New York Heart Association), sintomatica o scarsa aritmia controllata o qualsiasi evento tromboembolico arterioso.
  2. C'era una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altro grave tromboembolia entro 3 mesi prima della prima somministrazione.
  3. Ci sono importanti malattie vascolari, come aneurisma aortico, aneurisma dissecante aortico, stenosi dell'arteria carotide interna, che possono essere pericolose per la vita o richiedere un intervento chirurgico entro 6 mesi.
  4. Storia precedente di miocardite e cardiomiopatia.
  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
• La tossicità che non è stata alleviata dalla precedente terapia antineoplastica è definita come non ridotta al grado 0 o 1 dello standard di terminologia generale per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (NCICTCAEv5.0), o al livello specificato nei criteri di selezione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia/pigmentazione. I pazienti che sviluppano tossicità irreversibile e non si prevede un aumento dopo la somministrazione del farmaco (come la perdita dell'udito) possono essere inclusi nello studio previa consultazione con i ricercatori. La tossicità a lungo termine causata dalla radioterapia può essere inclusa nello studio previa consultazione con i ricercatori che sono determinati dai ricercatori a non essere in grado di riprendersi.
• La malattia del nervo periferico di grado 2 è stata definita secondo lo standard NCI CTCAE v5.0.
• La malattia polmonare interstiziale o la polmonite non infettiva è nota per essere sintomatica o richiede un trattamento sistemico con glucocorticoidi in passato e i ricercatori hanno stabilito che può influenzare la valutazione o la gestione della tossicità associata al trattamento di ricerca.
• È nota l'esistenza di tubercolosi attiva. I pazienti sospettati di avere una tubercolosi polmonare attiva devono essere esaminati per radiografia del torace, espettorato ed esclusi da sintomi e segni clinici.
• Ricevuta terapia antinfettiva sistemica (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C) entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
• La storia del trapianto allogenico di organi e del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è nota.
• Sono presenti emottisi clinicamente attiva, diverticolite attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale.
• Ci sono stati significativi sintomi clinici di sanguinamento o una chiara tendenza al sanguinamento entro 1 mese prima della prima somministrazione, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica o vasculite.
• È noto che l'endoscopia mostra segni di sanguinamento attivo.
• Ci sono stati altri interventi importanti oltre alla diagnosi di cancro gastrico entro 28 giorni prima della prima somministrazione.
• Pazienti con epatite B attiva non trattati (HBsAg positivi e HBV-DNA superiore a 1000 copie/ml [200IU/ml] o superiore al limite inferiore di rilevamento), i pazienti con epatite B dovevano ricevere un trattamento anti-HBV durante il trattamento in studio; pazienti con epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevazione).
• Coloro che sono noti per avere una storia di immunodeficienza o sono sieropositivi.
• Infezione da sifilide attiva nota.
• Partecipa a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di un periodo di follow-up per studi clinici osservazionali, non interventistici o studi interventistici.

• I pazienti che necessitavano di trattamento sistemico con glucocorticoidi (> 10 mg/prednisone o dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione. Ad eccezione di quanto segue:

  1. Se non è presente una malattia autoimmune attiva, sono consentiti glucocorticoidi per via inalatoria, oftalmica o topica o dosi di ≤ 10 mg/prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi.
  2. Dose fisiologica di glucocorticoidi sistemici ≤ 10 mg/prednisone o dose equivalente di altri glucocorticoidi.
  3. I glucocorticoidi sono usati come pretrattamento delle reazioni correlate all'infusione o delle reazioni allergiche (come i farmaci prima dell'esame TC).
• Il vaccino vivo è stato somministrato entro 30 giorni dalla prima somministrazione o è previsto durante il periodo di studio.
• È nota una storia di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
• È noto per non essere in grado di soddisfare i requisiti del processo a causa di malattie mentali o disturbi da abuso di sostanze.
• I pazienti che sono noti per avere una storia di allergia o ipersensibilità ai farmaci o a uno qualsiasi dei suoi componenti nel regime di immunoterapia combinata.
• La paziente è incinta o sta allattando.
• I ricercatori ritengono che possa esserci il rischio di ricevere il trattamento del farmaco in studio o qualsiasi condizione che interferisca con la valutazione del farmaco in studio o la sicurezza dei pazienti o l'interpretazione dei risultati della ricerca.