胃肠道肿瘤新辅助免疫治疗中的多组学测序

纳入标准：

• 患者能够理解并自愿签署书面知情同意书，该知情同意书必须在实施研究要求的指定研究程序之前签署。
• 签署知情同意书（ICF）时年龄≥18岁，男女均可。
• 综合评估诊断为局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌（临床分期≥T2N0M0）和局部晚期直肠腺癌（临床分期T3-4N0M0或T1-4N+M0）。
• 患者愿意提供新鲜组织用于生物标志物分析，所提供的组织样本质量足以评估生物标志物的状态。 如果没有提供足够的组织，可能需要重复取样。
• 患者的 ECOG 体能状态 (ECOG PS) 评分为 0 或 1。
• 预期生存时间≥3个月。

• 患者有足够的器官功能

  1. 患者具有足够的血液学功能，如中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5*10^9/L、血红蛋白≥90g/L（5.58 mmol/L）和血小板≥100*10^9/L所证明。
  2. 患者具有足够的肾功能，定义为血清肌酐≤ ULN 的 1.5 倍，或肌酐清除率（通过 24 小时尿液收集测量）≥50 mL/min（即，如果血清肌酐 > ULN 的 1.5 倍，a必须进行 24 小时尿液收集以计算肌酐清除率）。
  3. 患者具有足够的肝功能，定义为总胆红素≤1.5 mg/dL（25.65 μmol/L），天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤正常上限（ULN；或5.0倍）的2.5倍肝转移情况下的 ULN）。
  4. 患者必须具有足够的凝血功能，如国际标准化比值 (INR) ≤1.5 所定义

• 首次给药前7天内，育龄妇女必须确认血清妊娠试验阴性并同意在研究期间和末次给药后180天内使用有效避孕药。 在本节目中，育龄女性被定义为性成熟女性：

  1. 没有子宫切除术或双侧卵巢切除术
  2. 自然绝经不会持续 24 个月（癌症治疗后闭经不排除生育能力）（即之前 24 个月内任何时间出现月经）。

对于性伴侣为育龄妇女的男性患者，必须同意在研究用药期间和末次给药后180天内采取有效避孕措施。

排除标准：

• 首次给药前2周内对非靶病灶给予姑息性局部治疗，首次给药前2周内接受全身非特异性免疫调节治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽等）。 首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。
• 患者既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如抗ICOS、CD40、CD137、 GITR、OX40靶标等）、免疫细胞疗法等任何针对肿瘤免疫机制的治疗。
• 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔、胃肠道瘘病史。 如果穿孔或瘘管已被切除或修复，且研究者判断疾病已恢复或缓解，则可获准入组。
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）。 无法吞咽、吸收不良综合征，或无法控制的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物使用和吸收的胃肠道疾病。
• 除参与研究的肿瘤和已治愈的局部肿瘤外，近3年内有活动性恶性肿瘤。 如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌、局限性前列腺癌等。
• 活动性或未治疗的脑转移、脑膜转移、脊髓压迫或软脑膜疾病是已知的。

但符合以下要求且有中枢神经系统外可测量病灶的患者允许入组：治疗后无症状，治疗开始前至少4周影像学稳定（如无新发或扩大脑转移）。 并且全身皮质类固醇激素和抗惊厥药物已停用至少 2 周。

• 有有临床症状的胸腔积液、心包积液或需要经常引流（≥1次/月）的腹水。

• 研究开始治疗前2年内需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病，或研究人员确定存在可能复发或计划治疗的自身免疫性疾病。 除了以下情况：

  1. 不需要系统治疗的皮肤病（例如 白斑、脱发、牛皮癣或湿疹）
  2. 自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症只需要稳定剂量的激素替代疗法。
  3. 仅需要稳定剂量的胰岛素替代疗法的 I 型糖尿病
  4. 哮喘在儿童时期已完全缓解，成人无需干预。
  5. 研究人员确定，如果没有外部触发因素，这种疾病不会复发。

• 有下列心脑血管疾病或心脑血管危险因素之一者：

  1. 首次给药前6个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、急性或持续性心肌缺血、症状性心力衰竭（按纽约心脏协会功能分级2级或以上）、症状或不良控制心律失常，或任何动脉血栓栓塞事件。
  2. 首次给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞病史。
  3. 有大血管疾病，如主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、颈内动脉狭窄等，6个月内可能危及生命或需要手术。
  4. 既往有心肌炎和心肌病病史。
  5. 左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
• 既往抗肿瘤治疗未减轻的毒性定义为未降低至美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) (NCICTCAEv5.0) 的 0 级或 1 级， 或达到选择/排除标准中指定的水平，脱发/色素沉着除外。 发生不可逆毒性且给药后预计不会增加的患者（如听力损失）可在与研究人员协商后纳入研究。 经与研究者协商确定不能恢复的放疗引起的长期毒性可纳入研究。
• 根据 NCI CTCAE v5.0 标准定义 2 级周围神经疾病。
• 过去已知间质性肺病或非感染性肺炎有症状或需要全身性糖皮质激素治疗，研究人员已确定它可能会影响与研究治疗相关的毒性评估或管理。
• 已知存在活动性结核病。 疑似活动性肺结核患者应进行胸片、痰液检查，并根据临床症状、体征排除。
• 首次给药前2周内接受过全身抗感染治疗（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
• 异基因器官移植和异基因造血干细胞移植的历史是众所周知的。
• 临床有活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿和消化道梗阻。
• 首次给药前1个月内有明显的临床出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、血管炎等。
• 众所周知，内窥镜检查显示活动性出血的迹象。
• 首次给药前28天内除诊断为胃癌外，还有其他重大手术。
• 未经治疗的活动性乙肝患者（HBsAg阳性且HBV-DNA大于1000拷贝/毫升[200IU/ml]或高于检测下限），乙肝患者在研究治疗期间需接受抗HBV治疗；活动性丙型肝炎患者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。
• 那些已知有免疫缺陷病史或 HIV 阳性的人。
• 已知活动性梅毒感染。
• 正在参加另一项临床研究，除非是观察性、非干预性临床研究或干预性研究的随访期。

• 首次给药前14天内需要使用糖皮质激素（>10mg/泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的患者。 除了以下情况：

  1. 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许吸入、眼用或局部使用糖皮质激素或剂量≤10mg/泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。
  2. 全身性糖皮质激素生理剂量≤10mg/泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。
  3. 糖皮质激素用于输液相关反应或过敏反应的预处理（如CT检查前用药）。
• 活疫苗在首次给药后 30 天内给药，或计划在研究期间给药。
• 已知对其他单克隆抗体有严重过敏史。
• 已知因精神疾病或药物滥用障碍而无法满足试验要求。
• 已知对联合免疫治疗方案中的药物或其任何成分有过敏史或超敏反应史的患者。
• 患者怀孕或哺乳。
• 研究人员认为，可能存在接受研究药物治疗的风险，或任何会干扰研究药物评估或患者安全或研究结果解释的情况。