急性骨髄性白血病と新たに診断された人々の併用療法としてのギルテリチニブ、ベネトクラクスおよびアザシチジンの研究
集中導入化学療法に不適格と新たに診断された FLT3 変異急性骨髄性白血病 (AML) 患者におけるギルテリチニブ、ベネトクラクス、およびアザシチジンの組み合わせの第 1/2 相、多施設、非盲検、無作為化用量設定および拡大試験
急性骨髄性白血病（AML）の患者は通常、化学療法で治療されます。 一部の AML 患者は、白血病細胞の増殖を早める FLT3 遺伝子が変化しています。 したがって、化学療法は、FLT3遺伝子が変化した人のAMLの治療にはあまり適していません。
ベネトクラクスとアザシチジンを併用するギルテリチニブは、FLT3遺伝子が変化したAML患者の新しい治療法となる可能性があります。 高齢やその他の理由で化学療法を受けることができない。 これらの組み合わせた 3 つの薬が治療法として利用可能になる前に、研究者は、一緒に与えられたときにそれらがどのように処理され、体に作用するかを理解する必要があります. この研究では、彼らはベネトクラクスの適切な用量を見つけ、治療による潜在的な医学的問題をチェックするためにこれを行います.
この研究では、FLT3遺伝子に変化があり、化学療法を受けることができない、新たにAMLと診断された人が参加できます。
この研究の主な目的は次のとおりです。併用療法としてのギルテリチニブ、ベネトクラクス、およびアザシチジンの適切な用量を見つけること。それらが身体によってどのように処理され、身体に作用するかを学ぶこと。寛解率を知る。この治療中に医学的問題を確認するため。
研究では、人々は研究クリニックを何度も訪れます。 最初の訪問は、彼らが参加できるかどうかを確認することです。 患者は病歴について質問され、健康診断を受け、バイタルサインをチェックします。 また、心臓のリズムをチェックするための心電図があり、臨床検査のために血液と尿のサンプルが採取されます。 彼らは胸部X線を撮り、骨髄サンプルが採取されます。 変更された FLT3 遺伝子は、骨髄または血液サンプルのいずれかによって確認されます。
この調査は 2 段階で行われます。
第 1 相では、さまざまな少人数グループの人々が、併用療法で低用量から高用量のベネトクラクス錠を服用します。 ギルテリチニブとアザシチジンの用量は変更されません。 これは、研究のフェーズ 2 で使用するベネトクラクスの適切な用量を見つけるために行われます。 患者はギルテリチニブとベネトクラクスの錠剤を 1 日 1 回、28 日周期で服用します。 彼らはアザシチジンを注入または皮下注射として与えられます. これは、各 28 日サイクルの最初の 7 日間です。 彼らは、研究のこの段階を通して治療のサイクルを続けます。
フェーズ 2 では、FLT3 遺伝子が変化した AML と新たに診断されたより多くの人々が参加します。 彼らは、第 1 相から得られた組み合わせ治療の適切な用量で治療されます。治療は 28 日周期で行われます。 人々は、研究のこの段階を通して治療のサイクルを続けます.
研究者は、研究のこの段階から寛解率を計算します。 研究の各フェーズでは、医学的問題を管理できる場合、最大 12 サイクルの治療を続けることができます。 人々は、最初の治療サイクル中に何度も研究クリニックを訪れ、次のサイクルではそれほど頻繁ではありません. これらの訪問中に、医学的問題が記録され、臨床検査のために血液サンプルが採取されます。 一部の訪問では、人々はバイタルサインもチェックされます。 骨髄サンプルは、サイクル 1 とサイクル 3 の開始時に採取されます。 寛解していない人から、研究中にさらにサンプルが採取されます。
患者が治療を終了すると、治療に対する反応が良好で寛解状態にある患者は、最大 24 サイクルのギルテリチニブとアザシチジンの併用療法を継続するよう勧められます。
研究に参加するすべての人は、治療終了の訪問のために研究クリニックを訪れます。 この訪問中に、医学的問題が記録され、臨床検査のために血液サンプルが採取されます。 人々は健康診断、心電図、バイタルサインのチェックを受けます。 また、骨髄サンプルが採取されます。 30日後にフォローアップの訪問があり、健康上の問題がないかどうかを確認します。 その後、患者は最長 3 年間、3 か月ごとに診療所を訪れるか、電話を受けることになります。 これは、AML の現在の治療に関する最新情報を提供するためのものです。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- City of Hope Nat'l Medical Center
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Irvine、California、アメリカ、92697
- Univ. of California - Irvine
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Los Angeles、California、アメリカ、90095
- UCLA Medical Center
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Colorado
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Denver、Colorado、アメリカ、80218
- Sarah Cannon Research Institute
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Florida
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Pembroke Pines、Florida、アメリカ、33028
- Memorial Cancer Institute
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- University of Chicago
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Chicago、Illinois、アメリカ、61612
- Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21201
- University of Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins University
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New York
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Buffalo、New York、アメリカ、14263
- Roswell Park Cancer Institute
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New York、New York、アメリカ、10065
- Weill Cornell Medical College
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The Bronx、New York、アメリカ、10461
- Motefiore-Einstein Center for Cancer Care
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、アメリカ、27103
- Novant Health
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- Ohio State University
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
- Thomas Jefferson University Hospital
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- University of Pennsylvania-Abramson CCC-Dept. of Hem Onc
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- The University of Texas MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準
- -参加者は、治療機関での病理検査によって決定された世界保健機関の分類に従って、以前に治療されていない急性骨髄性白血病（AML）と診断されています。
- -参加者は、骨髄または全血でFMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）変異（内部タンデム重複[ITD]および/またはチロシンキナーゼドメイン[TKD] [D835 / I836]変異）が陽性であることが中央検査室によって決定されました。
-参加者は、次の基準の少なくとも1つを満たすことにより、強化導入化学療法の対象外です。
- -参加者は75歳以上で、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2の集中導入化学療法の対象外です。
- -参加者は> = 18〜74歳で、次の併存疾患のいずれかがあります：ECOGパフォーマンスステータス2または3、治療または駆出率を必要とするうっ血性心不全の心臓病歴
- 参加者は、少なくとも12週間の予想余命を持っている必要があります。
- -参加者は、プロトコルの検査パラメーターに従って指定されているように、登録前に適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
- -参加者は、治験薬（ギルテリチニブおよびベネトクラクス）の経口投与に適しており、経口錠剤/カプセルを飲み込む意思がある/飲み込むことができる。
- -効果的な抗レトロウイルス療法によるヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴を持つ参加者は、サイクル1の1日目（C1D1）の6か月前にウイルス量が検出されない必要があります。
女性の参加者は、妊娠しておらず、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。
- 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP) または
- WOCBPは、スクリーニングから始まる避妊ガイダンスに従い、研究治療期間中、および最終研究レジメン投与後少なくとも180日間継続することに同意します。
WOCBPは、スクリーニング中に妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 女性参加者は、スクリーニング時から、研究治療期間中、および研究治療レジメンの最後の投与後60日間、授乳しないことに同意する必要があります。
- 女性参加者は、卵子を提供してはなりません スクリーニング時から、試験治療中、および試験治療レジメンの最後の投与後180日間。
- -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性参加者は、避妊を使用することに同意する必要があります スクリーニングから開始し、研究治療を継続し、研究治療レジメンの最後の投与後少なくとも120日間。
- 男性参加者は、スクリーニングから開始して、研究治療全体を通して、および研究治療レジメンの最後の投与後120日間、精子を提供してはなりません。 (ベネトクラクスは精子形成の減少を引き起こす可能性があります。 妊孕性温存を検討している男性参加者は、ベネトクラクスによる治療を開始する前に精子を保管する必要があります。)
- 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性参加者は、禁欲を続けるかコンドームを使用することに同意する必要があります。
- -参加者は、この研究の治療中に別の介入研究に参加しないことに同意します。
除外基準:
以下の条件を満たした方
- 急性前骨髄球性白血病（APL）
- 急性中枢神経系 (CNS) の AML への関与
- -骨髄線維症、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病（CML）を含む骨髄増殖性腫瘍（MPN）の病歴 BCR-ABL1転座を伴うまたは伴わない BCR-ABL1転座を伴うAML
-以前に以下の治療のいずれかで治療された参加者：
- AMLまたは骨髄異形成症候群（MDS）に対するキメラ抗原受容体-T（CAR-T）細胞療法
- -化学療法、ホルモン療法、放射線療法および免疫療法、計画された治療開始日の前の過去14日または5半減期（いずれか短い方）またはエージェントに起因する有害事象からグレード1またはベースラインまで回復していない人（脱毛症と神経障害を除く）。 ウォッシュアウトは、急速に増殖する疾患の参加者では免除される場合があります。
- 以前の治療の例外は次のとおりです (つまり、次の治療が許可されます)。 治療の最初のサイクルを通して継続できます)、白血球増加症のための白血球除去術 (ウォッシュアウト期間は必要ありません。 研究中も継続することができます）、APLの除外前のレチノイン酸による先制治療<7日。
注: ウォッシュアウトが完了する前に参加者が登録された場合、C1D1 の前に治療の開始日を確認する必要があります。
- -他の治験薬による治療を受けている参加者。
- -参加者は、研究治療中にシトクロムP450（CYP）3AまたはP糖タンパク質（P-gp）の強力な誘導物質である併用薬による治療を必要とします。
-C1D1の7日前までに以下を受け取った参加者：
- 強力な CYP3A インデューサーまたは P-gp インデューサー
- 中程度の CYP3A インデューサーまたは P-gp インデューサー
- 強力または中等度の CYP3A 阻害剤
- グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを摂取した参加者
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス> = 3の心血管障害ステータスを持つ参加者。
- -3回実施した局所読み取りに基づくスクリーニングで平均QTcF> 480ミリ秒の参加者。
- -スクリーニング時にQT延長症候群の病歴を持つ参加者。
-参加者は、次の例外を除いて、研究のスクリーニング前の2年以内に別の悪性腫瘍と診断されています。
- -適切に治療された子宮頸部の上皮内癌または乳房の上皮内癌;
- 皮膚の基底細胞がんまたは皮膚の限局性扁平上皮がん;
- -以前の悪性腫瘍が限局され、治癒目的で外科的に切除された（または他のモダリティで治療された）
- -悪性腫瘍の維持療法を受けている参加者 アクティブな悪性腫瘍の証拠が2年以上あり、維持療法を中止することができます。
-以下の条件のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患がある参加者：
- コントロールされていない高血圧
- アクティブで制御されていない感染症（ウイルス、細菌、または真菌）：承認された、または綿密に監視された抗生物質/抗真菌治療で制御された感染症は許可されます。
- 症候性うっ血性心不全
- 不安定狭心症
- 継続的な酸素を必要とする慢性呼吸器疾患
- 研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況
- -研究のコンプライアンスを妨げる、または参加者の安全性または研究のエンドポイントを損なうその他の病気または状態。これには、国のパッケージ挿入物に記載されているギルテリチニブ、アザシチジンまたはベネトクラクスの禁忌が含まれます。
- -胃腸障害、吸収不良、または経口治験薬の吸収を妨げるその他の異常がある参加者。
-参加者は活動性のB型肝炎またはC型肝炎、または他の活動性の肝障害を患っています。
- -B型肝炎表面抗原（HBsAg）または検出可能なB型肝炎ウイルス（HBV）デオキシリボ核酸（DNA）が陽性の参加者は適格ではありません。
- HBsAg陰性、B型肝炎コア抗体陽性、B型肝炎表面抗体陰性の参加者は、HBV DNAが検出できない場合に適格となります。
- -慢性HBV感染の既知の病歴を持つ参加者の場合、この研究に適格であるためには、HBVウイルス負荷が抑制療法で検出できない必要があります。
- C型肝炎ウイルス（HCV）に対する抗体を有する参加者は、C型肝炎リボ核酸（RNA）ウイルス負荷が検出できない場合に適格となります。
- -HCV感染の既知の病歴を持つ参加者は、この研究の対象となるために治療および治癒されている必要があります。 現在治療を受けているHCV感染症の参加者は、HCVウイルス負荷が検出できない場合に適格です。
- -参加者は、最初の研究投与前の4週間以内に大手術を受けました。
- -参加者は、ギルテリチニブ、アザシチジン、ベネトクラクス、または使用される製剤の任意の成分に対して既知または疑われる過敏症を持っています。
- SARS-CoV-2の最近の陽性検査（またはCOVID-19と診断された）で、陰性結果のフォローアップ検査がない参加者は登録できません。 COVID-19 感染者と接触した参加者、および COVID-19 感染の兆候と症状がある参加者は、登録前に検査を受ける必要があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量範囲コホート (フェーズ 1)
参加者は、28日サイクルごとにギルテリチニブとベネトクラクスを28日間、アザシチジンを7日間毎日投与される。
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オーラル
他の名前：
オーラル
他の名前：
皮下注射または静脈内注入
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実験的：用量拡大コホート (フェーズ 2)
参加者は、用量範囲コホートから確立された最適化された用量でギルテリチニブ、ベネトクラクス、アザシチジンを毎日投与されます（フェーズ1）
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オーラル
他の名前：
オーラル
他の名前：
皮下注射または静脈内注入
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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用量制限毒性（DLT）のある参加者の数
時間枠：最大42日
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DLT は、サイクル 1 の 1 日目 (C1D1) の最初の投与で発生し、研究治療レジメンに関連する可能性がある、またはおそらく関連すると考えられる、DLT 基準を満たすイベントのいずれかとして定義されます。
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最大42日
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有害事象（AE）のある参加者の数
時間枠：49ヶ月まで
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AE とは、治験 IP に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、治験薬 (IP) の使用に一時的に関連する患者または臨床治験参加者における不都合な医学的発生です。 したがって、AE は、研究 IP の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患 (新規または悪化) である可能性があります。 これには、コンパレータに関連するイベントと (調査) 手順に関連するイベントが含まれます。 |
49ヶ月まで
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重篤な有害事象 (SAE) のある参加者の数
時間枠：49ヶ月まで
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SAE は、用量を問わず、次のような有害な医学的事象として定義されます。
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49ヶ月まで
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臨床検査値異常および/またはAEのある参加者の数
時間枠：48ヶ月まで
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潜在的に臨床的に重要な臨床検査値を持つ参加者の数。
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48ヶ月まで
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心電図（ECG）異常および/またはAEのある参加者の数または参加者
時間枠：48ヶ月まで
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潜在的に臨床的に重要な心電図値を持つ参加者の数。
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48ヶ月まで
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バイタルサイン異常および/またはAEのある参加者の数
時間枠：48ヶ月まで
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潜在的に臨床的に重要なバイタル サイン値を持つ参加者の数。
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48ヶ月まで
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身体検査の異常および/またはAEのある参加者の数
時間枠：48ヶ月まで
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潜在的に臨床的に重要な身体検査値を持つ参加者の数。
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48ヶ月まで
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東部共同腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンス ステータス スコアの各グレードの参加者数
時間枠：48ヶ月まで
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ECOGスケールは、パフォーマンスステータスを評価するために使用されます。
グレードは 0 (完全にアクティブ) から 5 (死亡) までの範囲です。
負の変化スコアは改善を示します。
正のスコアは、パフォーマンスの低下を示します。
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48ヶ月まで
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完全寛解（CR）の参加者の割合
時間枠：24ヶ月まで
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CR率は、CRの最良の応答を達成した参加者の数を分析母集団の参加者の数で割ったものとして定義されます。 CRは、正常な造血細胞を再生する骨髄を持つ参加者として定義され、形態学的に白血病のない状態を達成し、形態学的検査により骨髄芽球が5％未満でなければならず、絶対好中球数（ANC）> 1 x 10 ^ 9 / L、血小板数> 100 x 10^9/L、および形態学的検査による末梢血中の白血病芽球の欠如。 髄外疾患の証拠があってはなりません。 研究で再発しない他の参加者は、非イベントと見なされ、最後に打ち切られます |
24ヶ月まで
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Plasma Inhibitory Activity Assay (PIA) による薬理活性
時間枠：最長2ヶ月
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薬物治療後のFLT3リン酸化の阻害は、ギルテリチニブ用量との関係を評価するために、参加者の治療前のリン酸化FLT3レベルと比較して決定されます。
リン酸化ＦＬＴ３は、血漿阻害活性（ＰＩＡ）アッセイによって測定される。
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最長2ヶ月
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血漿中の ASP2215 の薬物動態 (PK): 濃度
時間枠：6ヶ月まで
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濃度は、収集された PK 血漿サンプルから記録されます。
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6ヶ月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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完全寛解および部分的血液学的回復（CR / CRh）率を伴う完全寛解の参加者の割合
時間枠：24ヶ月まで
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CR/CRh 率は、ベースライン後のいずれかの訪問で CR または CRh のいずれかを達成した参加者の数を分析母集団の参加者の数で割ったものとして定義されます。
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24ヶ月まで
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複合完全寛解（CRc）の参加者の割合
時間枠：24ヶ月まで
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CRc率は、CRcの最良の応答を達成した参加者の数を分析母集団の参加者の数で割ったものとして定義されます。
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24ヶ月まで
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全生存期間 (OS)
時間枠：24ヶ月まで
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OS は、登録日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義されます。
研究のフォローアップの終わりまでに死亡したことが知られていない参加者の場合、OSは最後の連絡の日に打ち切られます。
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24ヶ月まで
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イベントフリーサバイバル (EFS) の期間
時間枠：24ヶ月まで
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EFS は、登録日から、再発、治療の失敗、または死亡の兆候が最も早く現れた日までの日数として定義されます。
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24ヶ月まで
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血漿中の ASP2215 の薬物動態 (PK): 投与間隔中の血漿濃度-時間曲線下面積 (AUCtau)
時間枠：6ヶ月まで
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AUCtau は、収集された PK 血漿サンプルから記録されます。
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6ヶ月まで
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血漿中の ASP2215 の PK: 最大観測濃度 (Cmax)
時間枠：6ヶ月まで
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Cmax は、収集された PK 血漿サンプルから記録されます。
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6ヶ月まで
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血漿中の ASP2215 の PK: 投与前のトラフ濃度 (Ctrough)
時間枠：6ヶ月まで
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Ctrough は、収集された PK 血漿サンプルから記録されます。
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6ヶ月まで
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血漿中の ASP2215 の PK: 時間 0 から最後の測定可能な濃度の時間までの曲線下面積 (AUClast)
時間枠：6ヶ月まで
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AUClast は、収集された PK 血漿サンプルから記録されます。
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6ヶ月まで
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血漿中の ASP2215 の PK: Cmax までの時間 (tmax)
時間枠：6ヶ月まで
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tmax は、収集された PK 血漿サンプルから記録されます。
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6ヶ月まで
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微小残存病変（MRD）の状態が陰性である参加者の数
時間枠：48ヶ月まで
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MRD検査は、研究中の異なる時点および治療終了時に採取された残りの骨髄サンプルに対して実施されます。
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48ヶ月まで
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寛解期間 (DOR)
時間枠：最長24ヶ月
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寛解期間には、CRc、CR、CR/CRh、CRh、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解（CRi）、不完全な血小板回復を伴う完全寛解（CRp）の期間が含まれます。 CRcの期間は、最初のCRcの日から、CRcを達成した参加者の何らかの原因による再発または死亡が確認された日までの時間として定義されます。 再発または死亡が確認されていない参加者は、最終の無再発疾患評価日に打ち切りとなります。 CR、CR/CRh、CRh、CRp、CRi の継続時間も CRc の継続時間と同様に定義されます。 |
最長24ヶ月
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移植率
時間枠：24ヶ月
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移植率は、研究治療期間中に造血幹細胞移植（HSCT）を受けた参加者の割合として定義されます。
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24ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Medical Director、Astellas Pharma Global Development, Inc.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2215-CL-0203
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。