Gilteritinib、Venetoclax 和 Azacitidine 联合治疗初诊急性髓性白血病患者的研究
在新诊断的 FLT3 突变急性髓性白血病 (AML) 不符合强化诱导化疗的患者中，一项 1/2 期、多中心、开放标签、随机剂量范围和扩展研究 Gilteritinib、Venetoclax 和阿扎胞苷的组合
急性髓性白血病 (AML) 患者通常接受化疗。 一些患有 AML 的人的 FLT3 基因发生了变化，这会导致白血病细胞生长得更快。 因此，化疗不太适合治疗 FLT3 基因发生改变的 AML。
Gilteritinib 与维奈托克和阿扎胞苷联合使用，对于 FLT3 基因发生改变的 AML 患者来说是一种潜在的新疗法。 由于年老或其他情况，他们无法进行化疗。 在将这 3 种药物组合用于治疗之前，研究人员需要了解它们在一起服用时如何被人体处理并作用于人体。 在这项研究中，他们这样做是为了找到合适的维奈托克剂量，并检查治疗是否存在潜在的医学问题。
在这项研究中，新诊断出患有 FLT3 基因且不能接受化疗的 AML 患者可以参加。
本研究的主要目的是：寻找合适剂量的吉替替尼、维奈托克和阿扎胞苷作为联合治疗；了解它们如何被身体处理并作用于身体；了解缓解率；在此治疗期间检查医疗问题。
在研究中，人们会多次访问研究诊所。 第一次访问是检查他们是否可以参加。 人们将被询问他们的病史，进行体格检查，并检查他们的生命体征。 此外，他们还将进行心电图检查以检查心律，并采集一些血液和尿液样本进行实验室检测。 他们将进行胸部 X 光检查并采集骨髓样本。 改变的 FLT3 基因将通过骨髓或血样得到证实。
这项研究将分为两个阶段。
在第 1 阶段，不同小组的人将在联合治疗中服用包含较低至较高剂量的维奈托克片剂。 gilteritinib 和氮杂胞苷的剂量将保持不变。 这样做是为了找到合适剂量的维奈托克用于研究的第 2 阶段。 人们将以 28 天的周期每天服用一次吉利替尼和维奈托克片。 他们将以输液或皮下注射的形式接受氮胞苷。 这将是每个 28 天周期开始时的 7 天。 他们将在整个研究阶段继续治疗周期。
在第 2 阶段，将有更多新诊断出患有 FLT3 基因发生改变的 AML 的人参与。 他们将接受第一阶段制定的合适剂量的联合治疗。治疗将以 28 天为周期。 在整个研究阶段，人们将继续接受治疗周期。
研究人员将计算出这一阶段研究的缓解率。 在研究的每个阶段，如果人们可以解决任何医疗问题，他们可以继续最多 12 个治疗周期。 人们将在他们的第一个治疗周期中多次访问研究诊所，而在接下来的周期中则更少。 在这些访问期间，将记录医疗问题并采集一些血样进行实验室检测。 在某些访问中，还会检查人们的生命体征。 将在第 1 周期和第 3 周期开始时采集骨髓样本。 研究期间将从未缓解的人身上采集更多样本。
当人们完成治疗后，那些对治疗反应良好且处于缓解期的患者将被邀请继续进行最多 24 个周期的吉替替尼加阿扎胞苷。
所有参与研究的人都将访问研究诊所进行治疗结束访问。 在这次访问期间，将记录医疗问题并采集一些血样进行实验室检测。 人们将接受体检、心电图检查，并检查生命体征。 此外，还将采集骨髓样本。 30 天后将进行随访，以检查是否存在医疗问题。 然后人们将每 3 个月去诊所或接到电话，最多 3 年。 这是为了更新他们目前对 AML 的治疗。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Nat'l Medical Center
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Irvine、California、美国、92697
- Univ. of California - Irvine
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA Medical Center
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80218
- Sarah Cannon Research Institute
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-
Florida
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Pembroke Pines、Florida、美国、33028
- Memorial Cancer Institute
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago
-
Chicago、Illinois、美国、61612
- Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center
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Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21201
- University of Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University
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New York
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Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
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New York、New York、美国、10065
- Weill Cornell Medical College
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The Bronx、New York、美国、10461
- Motefiore-Einstein Center for Cancer Care
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27103
- Novant Health
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University
-
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
-
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University Hospital
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennsylvania-Abramson CCC-Dept. of Hem Onc
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- The University of Texas MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
- 根据治疗机构的病理学检查确定的世界卫生组织分类，参与者被诊断为先前未治疗的急性髓性白血病 (AML)。
- 中心实验室确定骨髓或全血中 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 突变（内部串联重复 [ITD] 和/或酪氨酸激酶结构域 [TKD] [D835/I836] 突变）呈阳性。
满足以下至少一项标准的参与者不符合强化诱导化疗的资格：
- 参与者年龄 >= 75 岁且不符合东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 0、1 或 2 的强化诱导化疗。
- 参与者年龄 >= 18 至 74 岁并且有以下任何一种合并症：ECOG 体能状态 2 或 3，需要治疗或射血分数的充血性心力衰竭的心脏病史
- 参与者的预期寿命必须至少为 12 周。
- 根据协议的实验室参数，参与者必须在注册前具有足够的器官和骨髓功能。
- 参与者适合口服研究药物（gilteritinib 和venetoclax）并且愿意/能够吞服口服片剂/胶囊。
- 在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前的 6 个月内，具有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 已知病史并接受有效抗逆转录病毒治疗的参与者必须无法检测到病毒载量。
如果女性参与者没有怀孕并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：
- 不是育龄女性 (WOCBP) 或
- WOCBP 同意从筛选开始遵循避孕指导，并在整个研究治疗期间持续，并在最终研究方案给药后至少 180 天。
WOCBP 必须在筛查期间进行阴性妊娠试验。
- 女性参与者必须同意从筛选开始、整个研究治疗期间以及研究治疗方案最后一剂后的 60 天内不进行母乳喂养。
- 女性参与者不得从筛选开始、整个研究治疗期间以及研究治疗方案最后一剂后的 180 天内捐献卵子。
- 有育龄女性伴侣的男性参与者必须同意从筛选开始使用避孕措施，并在研究治疗期间持续使用，并在研究治疗方案的最后一剂给药后持续至少 120 天。
- 男性参与者不得从筛选开始、整个研究治疗期间以及研究治疗方案最后一剂后的 120 天内捐献精子。 （Venetoclax 可能导致精子发生减少。 考虑保留生育能力的男性参与者应在开始维奈托克治疗前储存精子。）
- 有怀孕或哺乳伴侣的男性参与者必须同意在怀孕期间或伴侣在整个治疗期间进行母乳喂养期间以及最后一次研究药物给药后的 120 天内保持禁欲或使用避孕套。
- 参与者同意在接受本研究治疗期间不参加另一项干预研究。
排除标准：
具有以下条件的参赛者：
- 急性早幼粒细胞白血病 (APL)
- AML 活动性、有症状的中枢神经系统 (CNS) 受累
- 骨髓增生性肿瘤 (MPN) 病史，包括骨髓纤维化、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、伴或不伴 BCR-ABL1 易位的慢性粒细胞白血病 (CML) 或伴 BCR-ABL1 易位的 AML
以前接受过以下任何治疗的参与者：
- 用于 AML 或骨髓增生异常综合征 (MDS) 的嵌合抗原受体-T (CAR-T) 细胞疗法
- 化疗、激素疗法、放疗和免疫疗法，在计划治疗开始日期之前的过去 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内，或尚未从归因于药物的 1 级或基线不良事件中恢复的患者（脱发和神经病除外）。 患有快速增殖性疾病的参与者可以免除清洗。
- 先前处理的例外情况是（即允许进行以下处理）：用于增加爆炸计数的羟基脲（不需要清除期。 它可以在整个治疗的第一个周期中持续），白细胞增多症的白细胞去除术（不需要清除期。 它可以在研究期间继续进行），在排除 APL < 7 天之前先用视黄酸进行治疗。
注意：如果参与者在清除完成之前登记，则需要在 C1D1 之前确认治疗的开始日期。
- 正在接受任何其他研究药物治疗的参与者。
- 在研究治疗期间，参与者需要使用作为细胞色素 P450 (CYP)3A 或 P 糖蛋白 (P-gp) 强诱导剂的伴随药物进行治疗。
在 C1D1 之前 ≤ 7 天收到以下内容的参与者：
- 强 CYP3A 诱导剂或 P-gp 诱导剂
- 中度 CYP3A 诱导剂或 P-gp 诱导剂
- 强或中度 CYP3A 抑制剂
- 曾食用柚子、柚子制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃的参与者
- 患有纽约心脏协会 (NYHA) 等级 >= 3 的心血管残疾状态的参与者。
- 根据一式三份进行的局部读数，筛选时平均 QTcF > 480 毫秒的参与者。
- 筛选时有长 QT 综合征病史的参与者。
参与者在研究筛选前 2 年内被诊断出患有另一种恶性肿瘤，但以下情况除外：
- 充分治疗子宫颈原位癌或乳腺癌原位癌；
- 皮肤基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌；
- 以前的恶性肿瘤局限和手术切除（或用其他方式治疗）以治愈为目的
- 正在接受恶性肿瘤维持治疗且没有活动性恶性肿瘤证据 >= 2 年且维持治疗可以停止的参与者。
患有无法控制的并发疾病的参与者，包括但不限于以下任何一种情况：
- 不受控制的高血压
- 活动性、不受控制的感染（病毒、细菌或真菌）：允许使用经批准或密切监测的抗生素/抗真菌治疗来控制感染。
- 有症状的充血性心力衰竭
- 不稳定型心绞痛
- 需要持续供氧的慢性呼吸道疾病
- 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
- 任何其他会干扰研究依从性或会损害参与者安全或研究终点的疾病或病症，包括国家/地区包装说明书中列出的吉利替尼、阿扎胞苷或维奈托克的任何禁忌症。
- 患有胃肠道疾病、吸收不良或其他会干扰口服研究药物吸收的异常的参与者。
参与者患有活动性乙型或丙型肝炎或其他活动性肝病。
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性或可检测到乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 的参与者不符合资格。
- 如果检测不到 HBV DNA，则 HBsAg 阴性、乙型肝炎核心抗体阳性和乙型肝炎表面抗体阴性的参与者将符合条件。
- 对于具有已知慢性 HBV 感染史的参与者，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到（如果有指征），才有资格参加本研究。
- 如果无法检测到丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 病毒载量，则具有丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体的参与者将符合条件。
- 具有已知 HCV 感染史的参与者必须接受过治疗并治愈才有资格参加本研究。 目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者如果无法检测到 HCV 病毒载量，则符合条件。
- 参与者在第一次研究给药前 4 周内接受过大手术。
- 参与者已知或疑似对吉替替尼、阿扎胞苷或维奈托克或所用制剂的任何成分过敏。
- 近期 SARS-CoV-2 检测呈阳性（或被诊断患有 COVID-19）且后续检测结果未呈阴性的参与者不能参加。 与 COVID-19 患者有过接触的参与者以及具有 COVID-19 感染体征和症状的参与者必须在报名前接受检测。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量范围队列（第 1 阶段）
参与者将在每个 28 天周期中接受每日剂量的 gilteritinib 和 Venetoclax，持续 28 天，以及阿扎胞苷，持续 7 天。
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口服
其他名称：
口服
其他名称：
皮下注射或静脉滴注
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实验性的：剂量扩展队列（第 2 阶段）
参与者将按照剂量范围队列（第 1 阶段）确定的最佳剂量每日接受 gilteritinib、venetoclax 和阿扎胞苷的剂量
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口服
其他名称：
口服
其他名称：
皮下注射或静脉滴注
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：长达 42 天
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DLT 定义为第 1 周期第 1 天 (C1D1) 首次给药时发生的符合 DLT 标准且被认为可能或可能与研究治疗方案相关的任何事件。
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长达 42 天
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发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：长达 49 个月
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AE 是患者或临床研究参与者在时间上与研究调查产品 (IP) 使用相关的任何不良医学事件，无论是否被认为与研究 IP 相关。 因此，AE 可以是与研究 IP 的使用暂时相关的任何不利和意外迹象（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或恶化）。 这包括与比较器相关的事件和与（研究）程序相关的事件。 |
长达 49 个月
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严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：长达 49 个月
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SAE 被定义为任何不良的医学事件，在任何剂量下：
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长达 49 个月
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具有实验室值异常和/或 AE 的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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具有潜在临床意义实验室值的参与者人数。
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长达 48 个月
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有心电图 (ECG) 异常和/或 AE 的人数或参与者
大体时间：长达 48 个月
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具有潜在临床显着心电图值的参与者人数。
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长达 48 个月
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具有生命体征异常和/或 AE 的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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具有潜在临床显着生命体征值的参与者人数。
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长达 48 个月
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身体检查异常和/或 AE 的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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具有潜在临床显着体检值的参与者人数。
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长达 48 个月
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东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态评分每个等级的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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ECOG 量表将用于评估表现状态。
等级范围从 0（完全活跃）到 5（死亡）。
负变化分数表示改进。
正分数表示性能下降。
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长达 48 个月
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完全缓解 (CR) 的参与者百分比
大体时间：长达 24 个月
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CR 率定义为达到 CR 最佳反应的参与者人数除以分析人群中的参与者人数。 CR 定义为骨髓再生正常造血细胞并达到无形态学白血病状态的参与者，并且必须通过形态学检查具有骨髓母细胞 < 5%、绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1 x 10^9/L、血小板计数> 100 x 10^9/L，并且通过形态学检查外周血中没有白血病原始细胞。 应该没有髓外疾病的证据。 其他未在研究中复发的参与者被视为非事件并在最后被审查 |
长达 24 个月
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血浆抑制活性测定 (PIA) 的药理活性
大体时间：长达 2 个月
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药物治疗后 FLT3 磷酸化的抑制将相对于参与者治疗前磷酸化的 FLT3 水平来确定，以评估与 gilteritinib 剂量的关系。
磷酸化的 FLT3 将通过血浆抑制活性 (PIA) 测定来测量。
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长达 2 个月
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ASP2215 在血浆中的药代动力学 (PK)：浓度
大体时间：长达 6 个月
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将从收集的 PK 血浆样品中记录浓度。
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长达 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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完全缓解和完全缓解伴部分血液学恢复 (CR/CRh) 率的参与者百分比
大体时间：长达 24 个月
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CR/CRh 率定义为在任何基线后访视中达到 CR 或 CRh 的参与者人数除以分析人群中的参与者人数。
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长达 24 个月
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综合完全缓解 (CRc) 的参与者百分比
大体时间：长达 24 个月
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CRc 率定义为达到 CRc 最佳反应的参与者人数除以分析人群中的参与者人数。
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长达 24 个月
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总生存期 (OS)
大体时间：长达 24 个月
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OS 定义为从入组日期到任何原因死亡日期的时间。
对于在研究随访结束时未知死亡的参与者，OS 在最后一次联系之日被审查。
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长达 24 个月
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无事件生存期 (EFS)
大体时间：长达 24 个月
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EFS 定义为从入组日期到出现复发、治疗失败或死亡的最早证据日期的天数。
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长达 24 个月
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ASP2215 在血浆中的药代动力学 (PK)：剂量间隔期间血浆浓度-时间曲线下的面积 (AUCtau)
大体时间：长达 6 个月
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AUCtau 将从收集的 PK 血浆样品中记录下来。
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长达 6 个月
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ASP2215 在血浆中的 PK：最大观察浓度 (Cmax)
大体时间：长达 6 个月
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Cmax 将从收集的 PK 血浆样本中记录。
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长达 6 个月
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ASP2215 在血浆中的 PK：给药前谷浓度（Ctrough）
大体时间：长达 6 个月
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从收集的 PK 血浆样品中记录 C 谷。
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长达 6 个月
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ASP2215 在血浆中的 PK：从时间 0 到最后可测量浓度的时间（AUClast）的曲线下面积
大体时间：长达 6 个月
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AUClast 将从采集的 PK 血浆样品中记录下来。
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长达 6 个月
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ASP2215 在血浆中的 PK：达到 Cmax 的时间 (tmax)
大体时间：长达 6 个月
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tmax 将从收集的 PK 血浆样本中记录。
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长达 6 个月
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具有阴性微小残留病 (MRD) 状态的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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MRD 测试将对在研究期间和治疗结束时在不同时间点采集的剩余骨髓样本进行。
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长达 48 个月
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缓解期 (DOR)
大体时间：最长 24 个月
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缓解持续时间包括 CRc、CR、CR/CRh、CRh 的持续时间、完全缓解伴不完全血液学恢复 (CRi)、完全缓解伴不完全血小板恢复 (CRp)。 CRc 的持续时间定义为从首次 CRc 之日起至达到 CRc 的参与者确认复发或因任何原因死亡之日的时间。 未确认复发或死亡的参与者将在最后一次无复发疾病评估日期进行审查。 CR、CR/CRh、CRh、CRp或CRi的持续时间的定义与CRc的持续时间类似。 |
最长 24 个月
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移植率
大体时间：24个月
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移植率定义为在研究治疗期间接受造血干细胞移植（HSCT）的参与者的百分比。
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Medical Director、Astellas Pharma Global Development, Inc.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- 2215-CL-0203
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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