En undersøgelse af Gilteritinib, Venetoclax og Azacitidin som en kombineret behandling for personer, der nyligt er diagnosticeret med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier

• Deltageren har en diagnose af tidligere ubehandlet akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens klassificering som bestemt ved patologisk gennemgang på den behandlende institution.
• Deltageren er positiv for FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3) mutation (intern tandem duplikation [ITD] og/eller tyrosinkinase domæne [TKD] [D835/I836] mutation) i knoglemarv eller fuldblod som bestemt af det centrale laboratorium.

• Deltageren er ikke berettiget til intensiv induktionskemoterapi ved at opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

  • Deltageren er >= 75 år og ikke kvalificeret til intensiv induktionskemoterapi med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2.
  • Deltageren er >= 18 til 74 år og har en af ​​følgende komorbiditeter: ECOG præstationsstatus 2 eller 3, hjertehistorie med kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling eller ejektionsfraktion
• Deltageren skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
• Deltageren skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion før tilmelding, som specificeret i protokollens laboratorieparametre.
• Deltageren er egnet til oral administration af studielægemidlet (gilteritinib og venetoclax) og er villig/i stand til at sluge orale tabletter/kapsler.
• Deltager med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) i effektiv antiretroviral behandling skal have en viral belastning, der ikke kan påvises i 6 måneder før cyklus 1 dag 1 (C1D1).

• Kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • WOCBP accepterer at følge præventionsvejledningen begyndende ved screeningen og fortsætte gennem undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den endelige administration af undersøgelsesregimen.

WOCBP skal have en negativ graviditetstest under screeningen.

• Kvindelige deltagere skal indvillige i ikke at amme startende ved screening i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingsregimet.
• Kvindelige deltagere må ikke donere æg startende ved screening, under hele undersøgelsesbehandlingen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingsregimet.
• Mandlige deltagere med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge prævention begyndende ved screeningen og fortsætte gennem undersøgelsesbehandlingen og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsens behandlingsregime.
• Mandlige deltagere må ikke donere sæd begyndende ved screeningen, under hele undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsens behandlingsregime. (Venetoclax kan forårsage et fald i spermatogenese. Mandlige deltagere, der overvejer at bevare fertiliteten, bør samle sædceller, før de påbegynder behandling med venetoclax.)
• Mandlige deltagere med en eller flere gravide eller ammende partnere skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten eller den tid, partneren ammer i hele behandlingsperioden og i 120 dage efter den endelige administration af studielægemidlet.
• Deltageren accepterer ikke at deltage i en anden interventionsundersøgelse, mens han er i behandling i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager med følgende betingelser:

  • Akut promyelocytisk leukæmi (APL)
  • Aktiv, symptomatisk involvering af centralnervesystemet (CNS) med AML
  • Anamnese med myeloproliferativ neoplasma (MPN), inklusive myelofibrose, essentiel trombocytæmi, polycytæmi vera, kronisk myeloid leukæmi (CML) med eller uden BCR-ABL1-translokation eller AML med BCR-ABL1-translokation

• Deltager tidligere behandlet med en af ​​følgende behandlinger:

  • Kimærisk antigenreceptor-T (CAR-T) celleterapi for AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS)
  • Kemoterapi, hormonterapi, strålebehandling og immunterapi inden for de seneste 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) forud for den planlagte behandlingsstartdato eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger, der tilskrives midlet til grad 1 eller baseline (med undtagelse af alopeci og neuropati). Udvaskningen kan fraviges hos deltagere med hurtig proliferativ sygdom.
  • Undtagelser for tidligere behandlinger er (dvs. følgende behandlinger er tilladt): Hydroxyurea for øget blastantal (ingen udvaskningsperiode påkrævet. Det kan fortsættes gennem hele den første behandlingscyklus), leukafarese for leukocytose (ingen udvaskningsperiode påkrævet. Det kan fortsættes under undersøgelsen), forebyggende behandling med retinsyre før udelukkelse af APL < 7 dage.

Bemærk: Hvis deltageren er tilmeldt før afslutningen af ​​udvaskningen, skal startdatoen for behandlingen bekræftes før C1D1.

• Deltager, der modtager behandling med andre forsøgsmidler.
• Deltageren har behov for behandling med samtidig medicin, som er stærke inducere af cytochrom P450 (CYP)3A eller P-glykoprotein (P-gp) under undersøgelsesbehandlingen.

• Deltager, der har modtaget følgende ≤ 7 dage før C1D1:

  • stærk CYP3A-inducer eller P-gp-inducer
  • moderat CYP3A-inducer eller P-gp-inducer
  • stærk eller moderat CYP3A-hæmmer
• Deltager, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller starfruit
• Deltager med en kardiovaskulær handicapstatus i New York Heart Association (NYHA) klasse >= 3.
• Deltager med gennemsnitlig QTcF > 480 msek ved screening baseret på lokal aflæsning udført i tre eksemplarer.
• Deltager med en historie med langt QT-syndrom ved screening.

• Deltageren er blevet diagnosticeret med en anden malignitet inden for 2 år før screening for undersøgelsen, med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i cervix uteri eller carcinom in situ af bryst;
  • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden;
  • Tidligere malignitet indespærret og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt
  • Deltagere, der er i vedligeholdelsesbehandling for maligniteter uden tegn på aktiv malignitet i >= 2 år, og vedligeholdelsesbehandlingen kan seponeres.

• Deltager, der har en ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende tilstande:

  • Ukontrolleret hypertension
  • Aktiv, ukontrolleret infektion (viral, bakteriel eller svampe): En infektion kontrolleret med en godkendt eller nøje overvåget antibiotika/svampebehandling er tilladt.
  • Symptomatisk, kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig ilt
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, der ville forstyrre undersøgelsens overholdelse eller ville kompromittere deltagerens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter, inklusive eventuelle kontraindikationer for gilteritinib, azacitidin eller venetoclax, der er anført i indlægssedlen for landet.
• Deltager, som har gastrointestinale lidelser, malabsorption eller andre abnormiteter, der ville forstyrre absorptionen af ​​det orale forsøgslægemiddel.

• Deltageren har aktiv hepatitis B eller C eller anden aktiv leversygdom.

  • Deltagere med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller påviselig hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) er ikke kvalificerede.
  • Deltager med negativt HBsAg, positivt hepatitis B-kerneantistof og negativt hepatitis B-overfladeantistof vil være berettiget, hvis HBV-DNA ikke kan påvises.
  • For deltagere med en kendt historie med kronisk HBV-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret, for at være berettiget til denne undersøgelse.
  • Deltager med antistoffer mod hepatitis C-virus (HCV) vil være berettiget, hvis hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) viral belastning ikke kan påvises.
  • Deltager med en kendt historie med HCV-infektion skal være blevet behandlet og helbredt for at være berettiget til denne undersøgelse. Deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltageren har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før den første undersøgelsesdosis.
• Deltageren har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for gilteritinib, azacitidin eller venetoclax eller nogen af ​​komponenterne i de anvendte formuleringer.
• Deltager med nylig positiv test for SARS-CoV-2 (eller diagnosticeret med COVID-19) og ingen opfølgende test med negativt resultat kan ikke tilmeldes. Deltager med kontakt til personer med COVID-19 og deltagere med tegn og symptomer på COVID-19 smitte skal testes inden tilmelding.