Eine Studie zu Gilteritinib, Venetoclax und Azacitidin als kombinierte Behandlung für Menschen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien

• Der Teilnehmer hat eine Diagnose einer zuvor unbehandelten akuten myeloischen Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation, wie durch eine pathologische Überprüfung in der behandelnden Einrichtung festgestellt.
• Der Teilnehmer ist positiv für FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutation (interne Tandemduplikation [ITD] und/oder Tyrosinkinase-Domäne [TKD] [D835/I836]-Mutation) im Knochenmark oder Vollblut, wie vom Zentrallabor bestimmt.

• Der Teilnehmer ist für eine intensive Induktionschemotherapie nicht geeignet, wenn er mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Der Teilnehmer ist >= 75 Jahre alt und für eine intensive Induktionschemotherapie mit Leistungsstatus 0, 1 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nicht geeignet.
  • Der Teilnehmer ist >= 18 bis 74 Jahre alt und hat eine der folgenden Komorbiditäten: ECOG-Leistungsstatus 2 oder 3, kardiale Vorgeschichte mit behandlungsbedürftiger dekompensierter Herzinsuffizienz oder Ejektionsfraktion
• Der Teilnehmer muss eine voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Der Teilnehmer muss vor der Einschreibung über eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie in den Laborparametern des Protokolls angegeben.
• Der Teilnehmer ist für die orale Verabreichung des Studienmedikaments (Gilteritinib und Venetoclax) geeignet und bereit/in der Lage, orale Tabletten/Kapseln zu schlucken.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) unter wirksamer antiretroviraler Therapie müssen eine Viruslast aufweisen, die 6 Monate vor Tag 1 des Zyklus 1 (C1D1) nicht nachweisbar war.

• Teilnehmerinnen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • WOCBP erklärt sich damit einverstanden, die Verhütungsrichtlinien ab dem Screening zu befolgen und während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der endgültigen Verabreichung des Studienschemas fortzusetzen.

WOCBP muss während des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest haben.

• Die weibliche Teilnehmerin muss zustimmen, ab dem Screening, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienbehandlungsschemas nicht zu stillen.
• Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Screening, während der gesamten Studienbehandlung und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienbehandlungsschemas keine Eizellen spenden.
• Männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen sich bereit erklären, ab dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienbehandlungsschemas Verhütungsmittel anzuwenden.
• Der männliche Teilnehmer darf ab dem Screening, während der gesamten Studienbehandlung und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienbehandlungsschemas kein Sperma spenden. (Venetoclax kann eine Verringerung der Spermatogenese verursachen. Männliche Teilnehmer, die eine Erhaltung der Fertilität in Betracht ziehen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax eine Samenbank einlagern.)
• Männliche Teilnehmer mit schwangeren oder stillenden Partner(n) müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder ein Kondom für die Dauer der Schwangerschaft oder Stillzeit des Partners während des gesamten Behandlungszeitraums und für 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu verwenden.
• Der Teilnehmer verpflichtet sich, während der Behandlung in dieser Studie nicht an einer anderen interventionellen Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit folgenden Voraussetzungen:

  • Akute Promyelozytenleukämie (APL)
  • Aktive, symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) mit AML
  • Myeloproliferative Neoplasie (MPN) in der Vorgeschichte, einschließlich Myelofibrose, essentieller Thrombozythämie, Polycythaemia vera, chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit oder ohne BCR-ABL1-Translokation oder AML mit BCR-ABL1-Translokation

• Teilnehmer, der zuvor mit einer der folgenden Behandlungen behandelt wurde:

  • Chimäre Antigenrezeptor-T (CAR-T)-Zelltherapie für AML oder myelodysplastisches Syndrom (MDS)
  • Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie innerhalb der letzten 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor dem geplanten Behandlungsbeginn oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die dem Mittel auf Grad 1 oder den Ausgangswert zugeschrieben wurden (mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie). Auf die Auswaschung kann bei Teilnehmern mit schnell proliferativer Erkrankung verzichtet werden.
  • Ausnahmen für vorherige Behandlungen sind (d. h. die folgenden Behandlungen sind erlaubt): Hydroxyharnstoff für eine erhöhte Anzahl von Explosionen (keine Auswaschphase erforderlich. Es kann während des gesamten ersten Therapiezyklus fortgesetzt werden), Leukapharese bei Leukozytose (keine Auswaschphase erforderlich. Sie kann während der Studie fortgesetzt werden), vorbeugende Behandlung mit Retinsäure vor Ausschluss von APL < 7 Tage.

Hinweis: Wenn der Teilnehmer vor Abschluss der Auswaschung eingeschrieben wird, muss das Startdatum der Behandlung vor C1D1 bestätigt werden.

• Teilnehmer, der mit anderen Prüfmitteln behandelt wird.
• Der Teilnehmer benötigt während der Studienbehandlung eine Behandlung mit Begleitmedikamenten, die starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A oder P-Glykoprotein (P-gp) sind.

• Teilnehmer, der Folgendes ≤ 7 Tage vor C1D1 erhalten hat:

  • starker CYP3A-Induktor oder P-gp-Induktor
  • moderater CYP3A-Induktor oder P-gp-Induktor
  • starker oder mäßiger CYP3A-Hemmer
• Teilnehmer, der Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert hat
• Teilnehmer mit einem kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association (NYHA) Klasse >= 3.
• Teilnehmer mit mittlerem QTcF > 480 ms beim Screening basierend auf lokaler Lesung, die in dreifacher Ausfertigung durchgeführt wurde.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms beim Screening.

• Bei dem Teilnehmer wurde innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening für die Studie eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht
  • Teilnehmer, die eine Erhaltungstherapie wegen Malignomen ohne Anzeichen einer aktiven Malignität für >= 2 Jahre erhalten und die Erhaltungstherapie abgebrochen werden können.

• Teilnehmer mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden Erkrankungen:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Aktive, unkontrollierte Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze): Eine Infektion, die mit einer zugelassenen oder engmaschig überwachten antibiotischen/antimykotischen Behandlung kontrolliert wird, ist zulässig.
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Chronische Atemwegserkrankung, die kontinuierlich Sauerstoff benötigt
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die die Studiencompliance beeinträchtigen oder die Sicherheit des Teilnehmers oder die Studienendpunkte beeinträchtigen würden, einschließlich aller Kontraindikationen für Gilteritinib, Azacitidin oder Venetoclax, die in der Packungsbeilage des Landes aufgeführt sind.
• Teilnehmer mit gastrointestinalen Störungen, Malabsorption oder anderen Anomalien, die die Absorption des oralen Studienmedikaments beeinträchtigen würden.

• Der Teilnehmer hat eine aktive Hepatitis B oder C oder eine andere aktive Lebererkrankung.

  • Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder nachweisbarer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Teilnehmer mit negativem HBsAg, positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper sind teilnahmeberechtigt, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist.
  • Für Teilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte einer chronischen HBV-Infektion muss die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein, um für diese Studie in Frage zu kommen.
  • Teilnehmer mit Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind teilnahmeberechtigt, wenn die Viruslast der Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) nicht nachweisbar ist.
  • Teilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte einer HCV-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein, um für diese Studie in Frage zu kommen. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis eine größere Operation.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Gilteritinib, Azacitidin oder Venetoclax oder irgendwelche Bestandteile der verwendeten Formulierungen.
• Teilnehmer mit einem kürzlich positiven Test auf SARS-CoV-2 (oder mit COVID-19 diagnostiziert) und ohne Folgetest mit negativem Ergebnis können nicht aufgenommen werden. Teilnehmer mit Kontakt zu Personen mit COVID-19 und Teilnehmer mit Anzeichen und Symptomen einer COVID-19-Infektion müssen vor der Einschreibung getestet werden.