Um estudo de gilteritinibe, venetoclax e azacitidina como tratamento combinado para pessoas recém-diagnosticadas com leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão

• O participante tem um diagnóstico de Leucemia Mielóide Aguda (LMA) não tratada anteriormente, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde, conforme determinado pela revisão de patologia na instituição de tratamento.
• O participante é positivo para mutação da tirosina quinase 3 (FLT3) semelhante à FMS (duplicação interna em tandem [ITD] e/ou mutação do domínio da tirosina quinase [TKD] [D835/I836]) na medula óssea ou no sangue total, conforme determinado pelo laboratório central.

• O participante é inelegível para quimioterapia de indução intensiva ao atender pelo menos 1 dos seguintes critérios:

  • O participante tem >= 75 anos de idade e não é elegível para quimioterapia de indução intensiva com status de desempenho 0, 1 ou 2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • O participante tem >= 18 a 74 anos de idade e tem qualquer uma das seguintes comorbidades: estado de desempenho ECOG 2 ou 3, história cardíaca de insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento ou fração de ejeção
• O participante deve ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas.
• O participante deve ter função adequada de órgão e medula óssea antes da inscrição, conforme especificado pelos parâmetros laboratoriais do protocolo.
• O participante é adequado para administração oral do medicamento do estudo (gilteritinibe e venetoclax) e está disposto/capaz de engolir comprimidos/cápsulas orais.
• O participante com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz deve ter uma carga viral indetectável por 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).

• A participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • WOCBP concorda em seguir a orientação contraceptiva começando na triagem e continuar durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 180 dias após a administração final do regime do estudo.

WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo durante a triagem.

• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem, durante todo o período de tratamento do estudo e por 60 dias após a última dose do regime de tratamento do estudo.
• A participante do sexo feminino não deve doar óvulos a partir da triagem, durante todo o tratamento do estudo e por 180 dias após a última dose do regime de tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar deve concordar em usar contracepção começando na triagem e continuando durante o tratamento do estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do regime de tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem, durante todo o tratamento do estudo e por 120 dias após a última dose do regime de tratamento do estudo. (Venetoclax pode causar uma diminuição na espermatogênese. Participantes do sexo masculino considerando a preservação da fertilidade devem armazenar esperma antes de iniciar o tratamento com venetoclax.)
• O participante do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) deve concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante a gravidez ou durante o período de amamentação durante o período de tratamento e por 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O participante concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento neste estudo.

Critério de exclusão:

• Participante com as seguintes condições:

  • Leucemia promielocítica aguda (LPA)
  • Envolvimento ativo e sintomático do sistema nervoso central (SNC) com LMA
  • História de neoplasia mieloproliferativa (MPN), incluindo mielofibrose, trombocitemia essencial, policitemia vera, leucemia mielóide crônica (LMC) com ou sem translocação BCR-ABL1 ou LMA com translocação BCR-ABL1

• Participante previamente tratado com qualquer um dos seguintes tratamentos:

  • Terapia celular com receptor de antígeno T quimérico (CAR-T) para LMA ou síndrome mielodisplásica (SMD)
  • Quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia e imunoterapia, nos últimos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da data de início do tratamento planejado ou naqueles que não se recuperaram de eventos adversos atribuídos ao agente de grau 1 ou basal (com exceção de alopecia e neuropatia). O washout pode ser dispensado em participantes com doença proliferativa rápida.
  • As exceções para tratamentos anteriores são (ou seja, os seguintes tratamentos são permitidos): Hidroxiureia para aumentar a contagem de blastos (sem necessidade de período de washout. Pode ser continuado durante o primeiro ciclo de terapia), leucaforese para leucocitose (não é necessário período de washout. Pode ser continuado durante o estudo), tratamento preventivo com ácido retinóico antes da exclusão de APL < 7 dias.

Nota: Se o participante for inscrito antes da conclusão do washout, a data de início do tratamento precisará ser confirmada antes de C1D1.

• Participante que está recebendo tratamento com quaisquer outros agentes em investigação.
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores do citocromo P450 (CYP)3A ou da glicoproteína P (P-gp) durante o tratamento do estudo.

• Participante que recebeu o seguinte ≤ 7 dias antes de C1D1:

  • forte indutor CYP3A ou indutor P-gp
  • indutor moderado de CYP3A ou indutor de P-gp
  • inibidor forte ou moderado do CYP3A
• Participante que consumiu toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola
• Participante com um estado de incapacidade cardiovascular de Classe da New York Heart Association (NYHA) >= 3.
• Participante com QTcF médio > 480 ms na triagem com base na leitura local realizada em triplicata.
• Participante com histórico de Síndrome do QT longo na triagem.

• O participante foi diagnosticado com outra malignidade dentro de 2 anos antes da triagem para o estudo, com as seguintes exceções:

  • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama;
  • Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa
  • Os participantes que estão em terapia de manutenção para malignidades sem evidência de malignidade ativa por >= 2 anos e a terapia de manutenção podem ser descontinuados.

• Participante que tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer uma das seguintes condições:

  • hipertensão descontrolada
  • Infecção ativa e não controlada (viral, bacteriana ou fúngica): É permitida uma infecção controlada com um tratamento antibiótico/antifúngico aprovado ou monitorado de perto.
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Doença respiratória crônica que requer oxigênio contínuo
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que interfira na adesão ao estudo ou comprometa a segurança do participante ou os desfechos do estudo, incluindo quaisquer contraindicações para gilteritinibe, azacitidina ou venetoclax listadas na bula do país.
• Participante com distúrbios gastrointestinais, má absorção ou outras anormalidades que possam interferir na absorção do medicamento oral do estudo.

• O participante tem hepatite B ou C ativa ou outro distúrbio hepático ativo.

  • Participantes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou ácido desoxirribonucléico (DNA) detectável do vírus da hepatite B (HBV) não são elegíveis.
  • O participante com HBsAg negativo, anticorpo de núcleo de hepatite B positivo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo será elegível se o DNA do HBV for indetectável.
  • Para participantes com histórico conhecido de infecção crônica por HBV, a carga viral de HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada, para ser elegível para este estudo.
  • O participante com anticorpos para o vírus da hepatite C (HCV) será elegível se a carga viral do ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C for indetectável.
  • O participante com histórico conhecido de infecção por HCV deve ter sido tratado e curado para ser elegível para este estudo. Os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• O participante passou por uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• O participante tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a gilteritinibe, azacitidina ou venetoclax ou a qualquer componente das formulações utilizadas.
• Participantes com teste positivo recente para SARS-CoV-2 (ou diagnosticado com COVID-19) e nenhum teste de acompanhamento com resultado negativo não podem ser inscritos. Participantes com contato com pessoas com COVID-19 e participantes com sinais e sintomas de infecção por COVID-19 devem ser testados antes da inscrição.