Исследование гилтеритиниба, венетоклакса и азацитидина в качестве комбинированного лечения людей с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения

• У участника есть диагноз ранее не леченного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, установленный в ходе патологоанатомического осмотра в лечащем учреждении.
• Участник имеет положительный результат на FMS-подобную мутацию тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренняя тандемная дупликация [ITD] и/или мутация домена тирозинкиназы [TKD] [D835/I836]) в костном мозге или цельной крови, как определено в центральной лаборатории.

• Участник не имеет права на интенсивную индукционную химиотерапию, если соответствует как минимум 1 из следующих критериев:

  • Возраст участника >= 75 лет, и он не имеет права на интенсивную индукционную химиотерапию со статусом эффективности 0, 1 или 2 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
  • Возраст участника от 18 до 74 лет и наличие любого из следующих сопутствующих заболеваний: статус ECOG 2 или 3, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, требующая лечения, или фракция выброса
• Ожидаемая продолжительность жизни участника должна составлять не менее 12 недель.
• Участник должен иметь адекватную функцию органов и костного мозга до зачисления, как указано в лабораторных параметрах протокола.
• Участник подходит для перорального приема исследуемого препарата (гилтеритиниб и венетоклакс) и готов/способен проглотить пероральные таблетки/капсулы.
• Участник с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, получающий эффективную антиретровирусную терапию, должен иметь неопределяемую вирусную нагрузку в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1 (C1D1).

• Женщина-участница имеет право на участие, если она не беременна и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP соглашается следовать указаниям по контрацепции, начиная с скрининга и продолжая в течение периода исследуемого лечения, а также в течение не менее 180 дней после введения окончательного режима исследования.

WOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность во время скрининга.

• Участница женского пола должна согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 60 дней после последней дозы исследуемого режима лечения.
• Участница женского пола не должна быть донором яйцеклеток, начиная со скрининга, на протяжении всего исследования и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого режима лечения.
• Участник мужского пола с партнершей (партнершами) детородного возраста должен дать согласие на использование контрацепции, начиная с скрининга и продолжая в течение всего исследуемого лечения, а также в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого режима лечения.
• Участник мужского пола не должен сдавать сперму, начиная со скрининга, в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого режима лечения. (Венетоклакс может вызывать снижение сперматогенеза. Участник мужского пола, рассматривающий возможность сохранения фертильности, должен сохранить сперму до начала лечения венетоклаксом.)
• Участник мужского пола с беременным или кормящим партнером (партнерами) должен согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или использовать презерватив в течение всей беременности или во время грудного вскармливания партнера в течение всего периода лечения и в течение 120 дней после последнего введения исследуемого препарата.
• Участник соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время лечения в рамках этого исследования.

Критерий исключения:

• Участник со следующими условиями:

  • Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
  • Активное симптоматическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) при ОМЛ
  • История миелопролиферативного новообразования (МПН), включая миелофиброз, эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) с транслокацией BCR-ABL1 или без нее или ОМЛ с транслокацией BCR-ABL1

• Участник ранее лечился любым из следующих методов лечения:

  • Клеточная терапия химерным антигенным рецептором-Т (CAR-T) при ОМЛ или миелодиспластическом синдроме (МДС)
  • Химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия и иммунотерапия в течение последних 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до запланированной даты начала лечения или те, кто не выздоровел от нежелательных явлений, связанных с агентом 1-й степени или исходного уровня (за исключением алопеции и невропатии). От вымывания можно отказаться у участников с быстро пролиферативным заболеванием.
  • Исключениями для предшествующих обработок являются (т. Его можно продолжать в течение первого цикла терапии), лейкафарез при лейкоцитозе (периода вымывания не требуется. Его можно продолжать во время исследования), упреждающее лечение ретиноевой кислотой до исключения ОФЛ < 7 дней.

Примечание. Если участник зачислен до завершения вымывания, дату начала лечения необходимо будет подтвердить до C1D1.

• Участник, получающий лечение любыми другими исследуемыми агентами.
• Участнику требуется лечение сопутствующими препаратами, которые являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A или гликопротеина P (P-gp) во время исследуемого лечения.

• Участник, который получил следующие ≤ 7 дней до C1D1:

  • сильный индуктор CYP3A или индуктор P-gp
  • умеренный индуктор CYP3A или индуктор P-gp
  • сильный или умеренный ингибитор CYP3A
• Участник, употреблявший грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу
• Участник со статусом инвалидности сердечно-сосудистой системы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= 3.
• Участник со средним значением QTcF > 480 мс при скрининге, основанном на локальном чтении, выполненном в трех экземплярах.
• Участник с историей синдрома удлиненного интервала QT на скрининге.

• У участника было диагностировано другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до скрининга для участия в исследовании, за следующими исключениями:

  • Адекватно леченная карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы;
  • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи;
  • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически резецировано (или лечено другими способами) с целью излечения.
  • Участники, которые находятся на поддерживающей терапии злокачественных новообразований без признаков активного злокачественного новообразования в течение >= 2 лет, и поддерживающая терапия может быть прекращена.

• Участник с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующих состояний:

  • Неконтролируемая гипертония
  • Активная неконтролируемая инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая): допускается инфекция, контролируемая одобренным или тщательно контролируемым лечением антибиотиками/противогрибковыми препаратами.
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Хроническое респираторное заболевание, требующее постоянного кислорода
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность участника или конечные точки исследования, включая любые противопоказания к гилтеритинибу, азацитидину или венетоклаксу, перечисленные в листке-вкладыше для страны.
• Участник с желудочно-кишечными расстройствами, нарушением всасывания или другими аномалиями, которые могут препятствовать всасыванию перорального исследуемого препарата.

• У участника активный гепатит B или C или другое активное заболевание печени.

  • Участник с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или обнаруживаемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) не имеет права.
  • Участник с отрицательным HBsAg, положительными антителами к сердцевине гепатита В и отрицательными поверхностными антителами против гепатита В будет иметь право на участие, если ДНК ВГВ не определяется.
  • Для участников с известным анамнезом хронической инфекции ВГВ вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
  • Участник с антителами к вирусу гепатита С (ВГС) будет иметь право на участие, если вирусная нагрузка рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С не определяется.
  • Участник с известным анамнезом инфекции ВГС должен пройти лечение и вылечиться, чтобы иметь право на участие в этом исследовании. Участники с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Участник перенес серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследования.
• У участника имеется известная или предполагаемая гиперчувствительность к гилтеритинибу, азацитидину или венетоклаксу или любым компонентам используемых препаратов.
• Участник с недавним положительным тестом на SARS-CoV-2 (или с диагнозом COVID-19) и отсутствием последующего теста с отрицательным результатом не может быть зачислен. Участник, контактировавший с людьми с COVID-19, и участники с признаками и симптомами инфекции COVID-19 должны пройти тестирование перед регистрацией.