Badanie gilterytynibu, wenetoklaksu i azacytydyny jako leczenia skojarzonego u osób ze świeżo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia

• U uczestnika rozpoznano wcześniej nieleczoną ostrą białaczkę szpikową (AML) zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia, ustaloną na podstawie przeglądu patologii w instytucji leczącej.
• Uczestnik ma pozytywny wynik na obecność mutacji kinazy tyrozynowej 3 podobnej do FMS (FLT3) (wewnętrzna duplikacja tandemowa [ITD] i/lub mutacja domeny kinazy tyrozynowej [TKD] [D835/I836]) w szpiku kostnym lub krwi pełnej, jak określono w laboratorium centralnym.

• Uczestnik nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, jeśli spełnia co najmniej 1 z następujących kryteriów:

  • Uczestnik ma >= 75 lat i nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej ze stanem sprawności 0, 1 lub 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Uczestnik jest w wieku >= 18 do 74 lat i ma jedną z następujących chorób współistniejących: stan sprawności 2 lub 3 wg ECOG, zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa w wywiadzie
• Uczestnik musi mieć przewidywaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Przed włączeniem uczestnik musi mieć odpowiednie narządy i szpik kostny, zgodnie z parametrami laboratoryjnymi określonymi w protokole.
• Uczestnik jest odpowiedni do doustnego podawania badanego leku (gilterytynibu i wenetoklaksu) i chce/jest w stanie połykać doustne tabletki/kapsułki.
• Uczestnik ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej musi mieć niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1).

• Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji począwszy od badania przesiewowego i kontynuować przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 180 dni po podaniu ostatniego schematu badania.

WOCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.

• Uczestniczka musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią, począwszy od badania przesiewowego, przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego schematu leczenia.
• Uczestniczka nie może być dawczynią komórek jajowych począwszy od badania przesiewowego, przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego schematu leczenia.
• Uczestnik płci męskiej mający partnerkę (partnerki) w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji począwszy od badania przesiewowego i kontynuować leczenie w ramach badania oraz przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego schematu leczenia.
• Uczestnikowi płci męskiej nie wolno oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego, przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki w ramach schematu leczenia w ramach badania. (Wenetoklaks może powodować zmniejszenie spermatogenezy. Uczestnik płci męskiej, który rozważa zachowanie płodności, powinien przeprowadzić bank nasienia przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem.)
• Uczestnik płci męskiej, którego partnerka jest w ciąży lub karmiąca piersią, musi wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały okres ciąży lub karmienia piersią przez partnerkę przez cały okres leczenia i przez 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
• Uczestnik zgadza się nie uczestniczyć w innym badaniu interwencyjnym podczas leczenia w ramach tego badania.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik spełniający następujące warunki:

  • ostra białaczka promielocytowa (APL)
  • Aktywne, objawowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z AML
  • Historia nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN), w tym zwłóknienia szpiku, nadpłytkowości samoistnej, czerwienicy prawdziwej, przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z translokacją BCR-ABL1 lub bez lub AML z translokacją BCR-ABL1

• Uczestnik wcześniej leczony którymkolwiek z następujących zabiegów:

  • Chimeryczna terapia komórkowa receptora antygenu T (CAR-T) w przypadku AML lub zespołu mielodysplastycznego (MDS)
  • Chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia i immunoterapia, w ciągu ostatnich 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed planowaną datą rozpoczęcia leczenia lub osoby, które nie wyzdrowiały po działaniach niepożądanych przypisywanych czynnikowi do stopnia 1. lub przed rozpoczęciem leczenia (z wyjątkiem łysienia i neuropatii). Wymywanie można odstąpić u uczestników z chorobą szybko proliferacyjną.
  • Wyjątkami od wcześniejszego leczenia są (tj. następujące zabiegi są dozwolone): Hydroksymocznik w celu zwiększenia liczby zarazków (okres wypłukiwania nie jest wymagany. Można ją kontynuować przez cały pierwszy cykl terapii), leukafareza na leukocytozę (nie wymaga okresu wypłukiwania. Można to kontynuować w trakcie badania), zapobiegawcze leczenie kwasem retinowym przed wykluczeniem APL < 7 dni.

Uwaga: jeśli uczestnik zostanie zapisany przed zakończeniem wymywania, data rozpoczęcia leczenia będzie musiała zostać potwierdzona przed C1D1.

• Uczestnik, który jest leczony jakimkolwiek innym środkiem badawczym.
• Uczestnik wymaga jednoczesnego leczenia lekami, które są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP)3A lub glikoproteiny P (P-gp) podczas leczenia w ramach badania.

• Uczestnik, który otrzymał ≤ 7 dni przed C1D1:

  • silny induktor CYP3A lub induktor P-gp
  • umiarkowany induktor CYP3A lub induktor P-gp
  • silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A
• Uczestnik, który spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiaździste
• Uczestnik z niepełnosprawnością sercowo-naczyniową klasy New York Heart Association (NYHA) >= 3.
• Uczestnik ze średnim QTcF > 480 ms podczas badania przesiewowego w oparciu o lokalny odczyt wykonany w trzech powtórzeniach.
• Uczestnik z historią zespołu długiego QT podczas badań przesiewowych.

• U uczestnika zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi;
  • Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry;
  • Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami) z zamiarem wyleczenia
  • Uczestnicy, którzy są poddawani leczeniu podtrzymującemu z powodu nowotworów złośliwych bez oznak aktywnego nowotworu przez >= 2 lata, a leczenie podtrzymujące można przerwać.

• Uczestnik, który ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi którykolwiek z poniższych stanów:

  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Aktywna, niekontrolowana infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza): Dozwolona jest infekcja kontrolowana zatwierdzonym lub ściśle monitorowanym leczeniem antybiotykiem/przeciwgrzybiczym.
  • Objawowa, zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Przewlekła choroba układu oddechowego wymagająca ciągłego tlenu
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub punktom końcowym badania, w tym wszelkie przeciwwskazania do stosowania gilterytynibu, azacytydyny lub wenetoklaksu wymienione w ulotce dołączonej do opakowania danego kraju.
• Uczestnik, u którego występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zespół złego wchłaniania lub inne nieprawidłowości, które mogłyby zakłócać wchłanianie doustnego leku badanego.

• Uczestnik ma czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub inne czynne zaburzenie czynności wątroby.

  • Uczestnik z dodatnim wynikiem na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wykrywalny kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) nie kwalifikuje się.
  • Uczestnik z ujemnym wynikiem HBsAg, dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B i ujemnym wynikiem na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B zostanie zakwalifikowany, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne.
  • W przypadku uczestnika ze znaną historią przewlekłego zakażenia HBV miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane, aby kwalifikować się do tego badania.
  • Uczestnik z przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikuje się, jeśli miano wirusa kwasu rybonukleinowego (RNA) zapalenia wątroby typu C jest niewykrywalne.
  • Uczestnik ze znaną historią zakażenia HCV musi być leczony i wyleczony, aby kwalifikować się do tego badania. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanej.
• Uczestnik ma znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na gilterytynib, azacytydynę lub wenetoklaks lub którykolwiek składnik stosowanych preparatów.
• Uczestnik z ostatnim pozytywnym wynikiem testu na obecność SARS-CoV-2 (lub zdiagnozowanym COVID-19) i bez testu kontrolnego z wynikiem ujemnym nie może zostać zarejestrowany. Uczestnik, który miał kontakt z osobami z COVID-19 oraz uczestnicy z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi zakażenia COVID-19, musi zostać poddany testom przed zapisaniem się.