意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症患者における前向き長期観察研究 (SECURE)

骨髄腫は、英国で年間 5820 人が罹患しており、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症 (MGUS) と呼ばれる、明確な前兆状態を伴うクローン性形質細胞障害の進行段階です。 単クローン免疫グロブリンという用語は、調節不全の形質細胞クローンによって産生される異常な量の単クローン免疫グロブリンを指します。 MGUS はその臨床症状が不均一であり、正常な免疫グロブリンの異常と抑制の両方のレベルが異なります。 少数の MGUS 患者は、アミロイドーシス、腎障害、骨粗鬆症、皮膚および神経系の症状などの合併症を経験していますが、骨髄腫は現在提供されている唯一の臨床状態です。 これらの臨床的合併症を有する MGUS 患者は、臨床的意義のある単クローン性免疫グロブリン血症 (MGCS) を有すると呼ばれます。 MGCS では、骨髄腫患者よりもかなり小さいことが多いクローンのサイズではなく、分泌されたタンパク質によって罹患率が左右されます。 骨髄腫の治療費は、世界中のがん化学療法費全体に比べて相当なものです。 早期発見は患者にとって最優先事項であり、生存率を改善します。進行期に診断された場合、骨髄腫患者の 84% が 5 年以上生存するのに対し、進行した段階で診断された場合はわずか 26% です。 血清学的診断技術が広く利用できるようになったにもかかわらず、骨髄腫は診断が遅れる頻度が最も高く（症状発現後 3 ～ 6 か月以上）、どのがんよりも診断が遅れ、新たに骨髄腫と診断された患者の 30% 以上で緊急の症状が現れます。生存。 ほとんどの回避可能な遅延は、一貫性のない MGUS 検査とフォローアップなどの理由でプライマリ ケアで発生します。これは、骨髄腫の効果的な診断と管理のために、プライマリ ケア (スクリーニング)、免疫学 (初期調査)、および血液学 (継続的な管理) の間の接続を改善する必要性を強調しています。前兆状態。 MGUS はすべての骨髄腫に先行するため、早期診断戦略は、MGUS 患者の骨髄腫への進行を定期的に監視することです。 進行リスクは年間約 1% で、一般的な MGUS 集団の有病率は 50 歳を超える個人では 3.2% です。 残念ながら、MGUS は偶発的に診断されることが多く、骨髄腫の 80 ～ 90% は、最初に MGUS の診断を受けずに診断されます。 人口レベルの MGUS スクリーニングは非現実的で費用がかかるため、臨床症状を理解するには研究が必要です。 ただし、より多くの MGUS 患者を定期的に監視する必要があると、GP に大きな負担がかかります。 臨床ケアに適用できる MGUS から MGCS/骨髄腫への移行について、明確に定義された予測モデルが不足しています。 異常なモノクローナルタンパク質およびサブタイプ (非 IgG) のサイズは、骨髄腫への進行を広く予測しますが、MGUS 患者の 20 ～ 30% のみがこのグループに属します。

さらに、MGUS-MGCS/骨髄腫の進行の危険因子を定義することは困難であり、検出、リスク層別化、および継続的なモニタリングに対する標準化されていないアプローチにつながり、診断の遅れにつながっています。 骨髄腫を呈している患者は、診断時の最も一般的な症状として骨の痛みを報告しており、診断時の画像では 80% 以上が骨病変を持っています。 MGUS と診断された患者は、骨折 (院内感染などの長期入院によるすべての病院関連の合併症を含む)、血栓形成、臓器不全、感染症などの併存疾患による死亡率が、非患者と比較して有意に高いことを示しています。 -MGUS コントロール。 さらに、偶発的に診断され、骨粗鬆症の既往歴のない MGUS 患者の 18% 以上が椎骨骨折を起こします。

このプロジェクトは観察研究であり、研究者は定性分析を通じて、既存のスクリーニングとモニタリングのパターン、および英国での MGUS と MGCS 診断の現在のルートを理解することを望んでいます。 調査官はまた、人口統計学的関連と家族のつながりの理解を深めたいと考えています。これは、黒人のリスクが高く、MGUSの進行が早いことを裏付ける最近の証拠と、病気の近親者がいる人のリスクが高いという証拠があるためです。

さらに、診断後および病気の進行中の心理的ニーズを理解するために利用できる情報は限られているため、この研究では、患者の生活の質と参加者に提供される心理的サービスの要件にも焦点を当てます。 研究者は、ベースラインおよび年次フォローアップ中に、標準化されたスケールと標準化されていないスケールの両方を使用したいと考えています。

メタボロミクス研究は、フェノーム センター バーミンガム (PC-B) で行われます。 800万ポンドの施設が、ヒトの生体液と組織に存在する代謝産物の大規模な標的および非標的研究に申請し、精密/層別化医療に重点を置いています。 多くの研究がメタボロミクスを形質細胞障害の研究に適用しています。 2013 年の研究では、さまざまな病期の MM 患者からのアーカイブされた一連のペア血清および尿サンプルのプロトン NMR ベースの代謝物分析が使用されました。 この研究は、診断時の活動性疾患、寛解および再発疾患の識別を示し、活動性疾患の新規マーカーとしてアセチルカルニチンの上昇を特定しました。 より最近の研究では、血中の 2-ヒドロキシグルタレート (2-HG) レベルの上昇が、MM での c-MYC 発現レベルの上昇と進行までの時間の短縮に関連していることが確認されました。 最近では、バーミンガムで 12 人の MGUS 患者から MM への進行前後に得られた連続サンプルを分析し、2 番目のコホートでは診断時 (治療前)、治療中、寛解中の MM 患者からの連続サンプルを分析しました。 統計分析により、MM診断前とMM診断後の相対濃度が変化した多くの代謝物が特定されました。 たとえば、血清スフィンゴシン-1-リン酸 (S1P) レベルは、MM に進行する前の MGUS 患者の方が高かった (p<0.05、 7.5 倍の変化の平均値) であり、S1P レベルのこの変化は、MM 治療中および最初の寛解で徐々に逆転しました。 SECURE研究の血清サンプルは、超高性能液体クロマトグラフィー質量分析法（エレクトロスプレーイオン化Q Exactive Plus質量分析計に結合されたUltimate3000 UPLCシステム）を使用して分析されます。

研究参加者の生殖細胞系列の遺伝的バリアントの特徴付けは、計画された観察期間の最後に最先端の方法論を使用して行われ、MGUSの発症またはMMへの進行に関連し、潜在的に予測するバリアントとリスクスコアを特定します。 The Institute of Cancer Research (ICR) の遺伝学および疫学部門の骨髄腫グループは、MM の生殖細胞系列の遺伝的リスク バリアントの発見、それらの機能的注釈、および多遺伝子リスク スコアの開発を開拓してきました。 進行中の活動プログラムは、機能的特徴付けに焦点を当てており、特に腫瘍ゲノムの非コード変異との相互作用の調査も行っています。これにより、SECUREによって生成された調査結果の解釈が通知され、個別のリスク層別化ツールの開発がサポートされます。

Mayo クリニックの同僚は、スクリーニングされた MGUS コホートにおいて、軽鎖の翻訳後修飾が MGUS から骨髄腫への進行のバイオマーカーであることを示しました。 さらに、最近の論文では、骨髄腫患者および正常対照と比較して、AL アミロイドーシス患者の形質細胞では、N 結合グリコシル化転写プログラムが有意にアップレギュレートされていることが示されています。 SECURE 内で、研究者は Binding site によって確立された質量分析プラットフォームを使用して、MGUS 患者の軽鎖のグリコシル化パターンを縦断的にプロファイリングし、これが骨髄腫やアミロイドーシスへの進行の潜在的なバイオマーカーであるかどうかをテストします。

臨床的影響：英国の集団におけるモノクローナル免疫グロブリン血症から骨髄腫への進行に関する事実の理解が必要です。 この研究では、診断ルート、MGCS のスクリーニング、監視パターン、およびこの患者集団の心理的影響と医療資源の利用に関する追加情報を提供します。 これにより、MGUS患者の層別モニタリングのリスクを冒し、MGCSの早期診断を目的として経路を合理化することができます。 家族のつながり、QoL、および HRU に関する追加データは、MGUS の臨床管理を強化するためのフレームワークの開発に役立ちます。