En prospektiv långtidsobservationsstudie på patienter med monoklonal gammopati av obestämd betydelse (SECURE)

Myelom drabbar 5820 personer/år i Storbritannien och är det avancerade stadiet av en klonal plasmacellstörning med ett distinkt prekursortillstånd, kallat monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS). Termen monoklonal gammopati hänvisar till de avvikande mängderna av monoklonalt immunglobulin som produceras av den dysregulerade plasmacellklonen. MGUS är heterogen i sin kliniska presentation, med varierande nivåer av både avvikande och undertryckande av normala immunglobuliner. Myelom är det enda kliniska tillstånd som för närvarande erbjuds terapi, även om en minoritet av MGUS-patienter upplever komplikationer som amyloidos, njursjukdomar, osteoporos och hud- och nervsystemsmanifestationer. MGUS-patienter med dessa kliniska komplikationer hänvisas till att ha monoklonal gammopati av klinisk betydelse (MGCS). I MGCS drivs sjukligheten av utsöndrat protein snarare än klonstorlek som ofta är betydligt mindre än hos myelompatienter. Myelomvårdskostnaderna är betydande i förhållande till de totala utgifterna för cancerkemoterapi över hela världen. Tidigare upptäckt har hög prioritet för patienter och förbättrar överlevnaden: 84% av personer med myelom överlever i >5 år om de diagnostiseras i det tidigaste skedet, jämfört med endast 26% om de diagnostiseras i framskridet stadium. Trots den utbredda tillgängligheten av diagnostiska serologiska tekniker, diagnostiseras myelom oftast sent (>3-6 månader efter symtompresentation) och har den längsta diagnostiska fördröjningen av någon cancer, med akuta presentationer hos >30 % av nydiagnostiserade myelompatienter som har förkortat överlevnad. De flesta förseningar som kan undvikas uppstår i primärvården av skäl inklusive inkonsekvent MGUS-testning och uppföljning, vilket visar på behovet av förbättrad koppling mellan primärvård (screening), immunologi (initiala undersökningar) och hematologi (pågående hantering) för effektiv diagnos och hantering av myelom och föregångare tillstånd. Eftersom MGUS föregår alla myelom, är en tidig diagnosstrategi att regelbundet övervaka personer med MGUS för progression till myelom. Progressionsrisken är ~1%/år med en allmän MGUS-populationsprevalens på 3,2% hos individer >50 år. Tyvärr diagnostiseras MGUS ofta tillfälligt och 80-90% av myelom diagnostiseras utan att först ha fått en MGUS-diagnos. Med tanke på att MGUS-screening på populationsnivå skulle vara opraktisk och dyr, krävs forskning för att förstå kliniska symtom. Behovet av att regelbundet övervaka ett högre antal patienter med MGUS skulle dock lägga en enorm börda på allmänläkare. Det finns en brist på väldefinierade prediktionsmodeller för MGUS-MGCS/myelomövergången som kan tillämpas i klinisk vård. Även om storleken på det avvikande monoklonala proteinet och subtypen (icke-IgG) i stora drag prognosticerar progression till myelom, tillhör endast 20-30 % av MGUS-patienterna denna grupp.

Vidare har riskfaktorer för MGUS-MGCS/myelomprogression varit svåra att definiera, vilket har lett till i stort sett icke-standardiserade metoder för upptäckt, riskstratifiering och pågående övervakning, vilket bidrar till den diagnostiska fördröjningen. Patienter som uppvisar myelom rapporterar skelettsmärta som det vanligaste symtomet vid diagnos och >80 % har benskador vid avbildning vid diagnos. Patienter som diagnostiserats med MGUS visar signifikant högre incidens av dödsfall på grund av komorbiditeter såsom frakturer (inklusive alla sjukhusrelaterade sjukligheter från långtidsinläggning på sjukhus såsom sjukhusförvärvad infektion), trombbildning, organsvikt och infektion, jämfört med icke -MGUS kontroller. Vidare kommer >18 % av MGUS-patienter som av misstag diagnostiserats och utan tidigare historia av osteoporos att lida av en kotfraktur.

Detta projekt är en observationsstudie, där forskare hoppas kunna förstå, via kvalitativ analys, de befintliga screenings- och övervakningsmönstren, tillsammans med nuvarande vägar för MGUS- och MGCS-diagnos, i Storbritannien. Utredarna hoppas också kunna förbättra förståelsen för demografiska associationer och familjekopplingar, eftersom det nyligen har funnits bevis som stöder högre risk och tidigare MGUS-progression hos svarta och bevis på högre risk hos de med omedelbara släktingar med sjukdomen.

Dessutom, eftersom det finns begränsad information tillgänglig för att förstå de psykologiska behoven efter diagnos och under sjukdomens fortskridande, kommer studien också att fokusera på patienters livskvalitet och krav på psykologiska tjänster som tillhandahålls deltagarna. Utredarna hoppas kunna använda både standardiserade och icke-standardiserade skalor under baslinje- och årliga uppföljningar.

Metabolomics-studier kommer att genomföras i Phenome Centre-Birmingham (PC-B); en £8M anläggning ansökt för den storskaliga riktade och oriktade studien av metaboliter som finns i humana biovätskor och vävnader, med ett betydande fokus på precision/stratifierad medicin. Ett antal studier har tillämpat metabolomics på studiet av plasmacellsdyskrasier. En studie från 2013 använde proton-NMR-baserade metabolitanalyser av arkiverade serieparade serum- och urinprover från MM-patienter i olika stadier av sjukdomen. Studien visade diskriminering mellan aktiv sjukdom vid diagnos, remission och återfall och identifierade förhöjt acetylkarnitin som en ny markör för aktiv sjukdom. En nyare studie identifierade att förhöjda nivåer av 2-hydroxiglutarat (2-HG) i blodet är associerade med högre nivåer av c-MYC-uttryck i MM och en kortare tid till progression. På senare tid har vi analyserat serieprover erhållna i Birmingham från 12 MGUS-patienter före och efter deras progression till MM och i en andra kohort, serieprov från MM-patienter vid diagnos (före behandling), under behandling och i remission. Statistisk analys identifierade ett antal metaboliter som förändrades i deras relativa koncentration mellan pre- och post-MM-diagnos. Till exempel var serumsfingosin-1-fosfatnivåer (S1P) högre hos MGUS-individer innan deras progression till MM (p<0,05, medelfaldig förändring på 7,5) och denna förändring i S1P-nivåer vändes progressivt under MM-terapi och i första remission. SECURE-studieserumprover kommer att analyseras med hjälp av ultrapresterande vätskekromatografi-masspektrometri (Ultimate3000 UPLC-system kopplat till en elektrosprayjonisering Q Exactive Plus-masspektrometer).

Karakterisering av genetiska varianter av könsceller hos studiedeltagare kommer att utföras med hjälp av metodik som är toppmodern i slutet av den planerade observationsperioden för att identifiera varianter och riskpoäng associerade med och potentiellt förutsägande för utveckling av MGUS eller progression till MM. Myelomgruppen vid avdelningen för genetik och epidemiologi vid Institutet för cancerforskning (ICR) har varit banbrytande för upptäckten av genetiska riskvarianter för könsceller för MM, deras funktionella annotering, såväl som utveckling av polygena riskpoäng. Ett pågående aktivitetsprogram är fokuserat på funktionell karakterisering, särskilt att undersöka samspelet med icke-kodande mutationer i tumörgenomet, vilket kommer att informera tolkning av fynd genererade via SECURE och stödja utveckling av individualiserade riskstratifieringsverktyg.

Kollegor från Mayo-kliniken har visat att post translationell modifiering av lätta kedjor är en biomarkör för progression från MGUS till myelom, i en screenad MGUS-kohort. Dessutom har en färsk artikel visat att N-fodrade transkriptionsprogram för glykosylering är signifikant uppreglerade i plasmaceller från patienter med AL-amyloidos jämfört med patienter med myelom och normala kontroller. Inom SECURE kommer utredarna att använda en masspektrometriplattform etablerad av Binding site för att longitudinellt profilera glykosyleringsmönster i lätta kedjor av MGUS-patienter och testa om detta är en potentiell biomarkör för progression till myelom och eller amyloidos.

Klinisk påverkan: En saklig förståelse av progression av monoklonal gammopati till myelom i en brittisk befolkning behövs. Denna studie kommer att ge ytterligare information om diagnostiska vägar, screening för MGCS, övervakningsmönster och både psykologisk påverkan såväl som hälsoresursanvändning av denna patientpopulation. Detta kommer att tillåta oss att riskera stratifierad övervakning av patienter med MGUS, och effektivisera vägar med avsikt att tidig diagnos av MGCS. Ytterligare data om familjekoppling, QoL och HRU hjälper till att utveckla ett ramverk för förbättrad klinisk hantering av MGUS.