Un estudio observacional prospectivo a largo plazo en pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado (SECURE)

El mieloma afecta a 5820 personas/año en el Reino Unido y es la etapa avanzada de un trastorno de células plasmáticas clonales con un estado precursor distinto, denominado gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS). El término gammapatía monoclonal se refiere a las cantidades aberrantes de inmunoglobulina monoclonal producida por el clon de células plasmáticas desreguladas. La MGUS es heterogénea en su presentación clínica, con niveles variables tanto de inmunoglobulinas aberrantes como de supresión de las normales. El mieloma es el único estado clínico que actualmente se ofrece como tratamiento, aunque una minoría de pacientes con GMSI experimenta complicaciones como amiloidosis, trastornos renales, osteoporosis y manifestaciones cutáneas y del sistema nervioso. Se dice que los pacientes con MGUS con estas complicaciones clínicas tienen gammapatía monoclonal de importancia clínica (MGCS). En MGCS, la morbilidad está impulsada por la proteína secretada en lugar del tamaño del clon, que a menudo es significativamente más pequeño que en los pacientes con mieloma. Los costos de atención del mieloma son sustanciales en relación con el gasto total en quimioterapia contra el cáncer en todo el mundo. La detección temprana es una alta prioridad para los pacientes y mejora la supervivencia: el 84 % de las personas con mieloma sobreviven más de 5 años si se les diagnostica en la etapa más temprana, en comparación con solo el 26 % si se les diagnostica en una etapa avanzada. A pesar de la amplia disponibilidad de técnicas serológicas diagnósticas, el mieloma se diagnostica tardíamente con mayor frecuencia (>3 a 6 meses después de la presentación de los síntomas) y tiene la demora diagnóstica más prolongada de todos los cánceres, con presentaciones de emergencia en >30 % de los pacientes con mieloma recién diagnosticado que han acortado supervivencia. La mayoría de los retrasos evitables ocurren en la atención primaria por razones que incluyen pruebas y seguimiento de GMSI inconsistentes, lo que destaca la necesidad de mejorar la conectividad entre la atención primaria (detección), inmunología (investigaciones iniciales) y hematología (manejo continuo) para un diagnóstico y manejo efectivos del mieloma y estados precursores. Debido a que MGUS precede a todos los mielomas, una estrategia de diagnóstico temprano es monitorear regularmente a las personas con MGUS para ver si progresan a mieloma. El riesgo de progresión es ~1 %/año con una prevalencia en la población general de MGUS de 3,2 % en individuos >50 años. Desafortunadamente, la MGUS a menudo se diagnostica de manera incidental y entre el 80 y el 90 % de los mielomas se diagnostican sin recibir primero un diagnóstico de MGUS. Dado que la detección de MGUS a nivel de población sería poco práctica y costosa, se requiere investigación para comprender los síntomas clínicos. Sin embargo, la necesidad de monitorear regularmente a un mayor número de pacientes con MGUS supondría una gran carga para los médicos de cabecera. Hay una falta de modelos de predicción bien definidos para la transición MGUS-MGCS/mieloma que se pueda aplicar en la atención clínica. Aunque el tamaño de la proteína monoclonal aberrante y el subtipo (no IgG) pronostican ampliamente la progresión a mieloma, solo el 20-30 % de los pacientes con GMSI pertenecen a este grupo.

Además, los factores de riesgo para la progresión de MGUS-MGCS/mieloma han sido difíciles de definir, lo que lleva a enfoques en gran medida no estandarizados para la detección, la estratificación del riesgo y el control continuo, lo que contribuye al retraso en el diagnóstico. Los pacientes que presentan mieloma informan que el dolor óseo es el síntoma más común en el momento del diagnóstico y >80 % tienen lesiones óseas en las imágenes en el momento del diagnóstico. Los pacientes diagnosticados con MGUS muestran una incidencia significativamente mayor de muerte debido a comorbilidades como fracturas (incluidas todas las morbilidades relacionadas con el hospital por ingresos hospitalarios a largo plazo, como infecciones adquiridas en el hospital), formación de trombos, insuficiencia orgánica e infección, en comparación con pacientes no diagnosticados con MGUS. -Controles MGUS. Además, >18% de los pacientes con GMSI diagnosticados de manera incidental y sin antecedentes de osteoporosis sufrirán una fractura vertebral.

Este proyecto es un estudio observacional, mediante el cual los investigadores esperan comprender, a través de un análisis cualitativo, los patrones de detección y seguimiento existentes, junto con las rutas actuales para el diagnóstico de MGUS y MGCS, en el Reino Unido. Los investigadores también esperan mejorar la comprensión de las asociaciones demográficas y el vínculo familiar, ya que ha habido evidencia reciente que respalda un mayor riesgo y una progresión más temprana de la MGUS en personas de raza negra y evidencia de un mayor riesgo en aquellos con familiares inmediatos con la enfermedad.

Además, dado que hay información limitada disponible para comprender las necesidades psicológicas después del diagnóstico y durante la progresión de la enfermedad, el estudio también se centrará en la calidad de vida de los pacientes y los requisitos de los servicios psicológicos que se brindan a los participantes. Los investigadores esperan utilizar escalas estandarizadas y no estandarizadas durante el seguimiento inicial y anual.

Los estudios de metabolómica se llevarán a cabo en Phenome Centre-Birmingham (PC-B); se solicitó una instalación de 8 millones de libras esterlinas para el estudio dirigido y no dirigido a gran escala de metabolitos presentes en biofluidos y tejidos humanos, con un enfoque significativo en la medicina de precisión/estratificada. Varios estudios han aplicado la metabolómica al estudio de las discrasias de células plasmáticas. Un estudio de 2013 utilizó análisis de metabolitos basados ​​en RMN de protones de muestras de suero y orina emparejadas en serie archivadas de pacientes con MM en diferentes etapas de la enfermedad. El estudio mostró la discriminación entre la enfermedad activa en el momento del diagnóstico, la remisión y la enfermedad recidivante e identificó la acetilcarnitina elevada como un nuevo marcador de la enfermedad activa. Un estudio más reciente identificó que los niveles elevados de 2-hidroxiglutarato (2-HG) en la sangre están asociados con niveles más altos de expresión de c-MYC en MM y un tiempo más corto hasta la progresión. Más recientemente, hemos analizado muestras seriadas obtenidas en Birmingham de 12 pacientes con GMSI antes y después de su progresión a MM y, en una segunda cohorte, muestras seriadas de pacientes con MM en el momento del diagnóstico (antes del tratamiento), durante el tratamiento y en remisión. El análisis estadístico identificó una serie de metabolitos cuya concentración relativa estaba alterada entre el diagnóstico previo y posterior al MM. Por ejemplo, los niveles séricos de esfingosina-1-fosfato (S1P) fueron más altos en individuos con MGUS antes de su progresión a MM (p<0.05, cambio medio de veces de 7,5) y este cambio en los niveles de S1P se revirtió progresivamente durante la terapia MM y en la primera remisión. Las muestras de suero del estudio SECURE se analizarán mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento-espectrometría de masas (sistema UPLC Ultimate3000 acoplado a un espectrómetro de masas Q Exactive Plus de ionización por electrospray).

La caracterización de las variantes genéticas de la línea germinal en los participantes del estudio se llevará a cabo utilizando una metodología de vanguardia al final del período de observación planificado para identificar variantes y puntuaciones de riesgo asociadas y potencialmente predictivas del desarrollo de MGUS o progresión a MM. El grupo de mieloma de la División de Genética y Epidemiología del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) ha sido pionero en el descubrimiento de variantes de riesgo genético de línea germinal para MM, su anotación funcional y el desarrollo de puntajes de riesgo poligénico. Un programa de actividades en curso se centra en la caracterización funcional, en particular, también investiga la interacción con mutaciones no codificantes en el genoma del tumor, lo que informará la interpretación de los hallazgos generados a través de SECURE y apoyará el desarrollo de herramientas de estratificación de riesgo individualizadas.

Colegas de la clínica Mayo han demostrado que la modificación postraduccional de las cadenas ligeras es un biomarcador de progresión de MGUS a mieloma, en una cohorte de MGUS examinada. Además, un artículo reciente ha demostrado que los programas transcripcionales de glicosilación revestidos de N están significativamente regulados al alza en células plasmáticas de pacientes con amiloidosis AL en comparación con pacientes con mieloma y controles normales. Dentro de SECURE, los investigadores utilizarán una plataforma de espectrometría de masas establecida por Binding site para perfilar longitudinalmente los patrones de glicosilación en las cadenas ligeras de los pacientes con MGUS y evaluar si se trata de un biomarcador potencial para la progresión a mieloma o amiloidosis.

Impacto clínico: se necesita una comprensión objetiva de la progresión de la gammapatía monoclonal a mieloma en una población del Reino Unido. Este estudio proporcionará información adicional sobre rutas de diagnóstico, detección de MGCS, patrones de monitoreo y tanto el impacto psicológico como la utilización de recursos de salud de esta población de pacientes. Esto nos permitirá arriesgar el seguimiento estratificado de pacientes con GMSI y agilizar las vías con la intención de un diagnóstico temprano de MGCS. Los datos adicionales sobre el vínculo familiar, la CdV y la HRU ayudan a desarrollar un marco para mejorar el manejo clínico de la GMSI.