Um estudo observacional prospectivo de longo prazo em pacientes com gamopatia monoclonal de significado indeterminado (SECURE)

O mieloma afeta 5.820 pessoas/ano no Reino Unido e é o estágio avançado de um distúrbio clonal de células plasmáticas com um estado precursor distinto, denominado gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS). O termo gamopatia monoclonal refere-se às quantidades aberrantes de imunoglobulina monoclonal produzida pelo clone de células plasmáticas desreguladas. A MGUS é heterogênea em sua apresentação clínica, com níveis variados tanto de imunoglobulinas aberrantes quanto de supressão de imunoglobulinas normais. O mieloma é o único estado clínico atualmente oferecido como terapia, embora uma minoria de pacientes com MGUS apresente complicações como amiloidose, distúrbios renais, osteoporose e manifestações cutâneas e do sistema nervoso. Pacientes com MGUS com essas complicações clínicas são referidos como tendo gamopatia monoclonal de significado clínico (MGCS). Na MGCS, a morbidade é impulsionada pela proteína secretada em vez do tamanho do clone, que muitas vezes é significativamente menor do que em pacientes com mieloma. Os custos do tratamento do mieloma são substanciais em relação aos gastos globais com quimioterapia contra o câncer em todo o mundo. A detecção precoce é uma alta prioridade para os pacientes e melhora a sobrevida: 84% das pessoas com mieloma sobrevivem por mais de 5 anos se diagnosticadas no estágio inicial, em comparação com apenas 26% se diagnosticadas em estágio avançado. Apesar da ampla disponibilidade de técnicas sorológicas diagnósticas, o mieloma é mais frequentemente diagnosticado tardiamente (> 3-6 meses após a apresentação dos sintomas) e tem o maior atraso diagnóstico de qualquer câncer, com apresentações de emergência em > 30% dos pacientes com mieloma recém-diagnosticados que encurtaram sobrevivência. A maioria dos atrasos evitáveis ​​ocorre na atenção primária por motivos que incluem testes e acompanhamento inconsistentes de MGUS, destacando a necessidade de melhor conectividade entre a atenção primária (triagem), imunologia (investigações iniciais) e hematologia (manejo contínuo) para diagnóstico e tratamento eficazes do mieloma e estados precursores. Como o MGUS precede todos os mielomas, uma estratégia de diagnóstico precoce é monitorar regularmente as pessoas com MGUS quanto à progressão para mieloma. O risco de progressão é de aproximadamente 1%/ano com uma prevalência geral de MGUS na população de 3,2% em indivíduos com mais de 50 anos. Infelizmente, MGUS é frequentemente diagnosticado incidentalmente e 80-90% dos mielomas são diagnosticados sem primeiro receber um diagnóstico de MGUS. Dado que a triagem de MGUS em nível populacional seria impraticável e cara, a pesquisa é necessária para entender os sintomas clínicos. No entanto, a necessidade de monitorar regularmente um número maior de pacientes com MGUS representaria um enorme fardo para os médicos de família. Há uma falta de modelos de previsão bem definidos para a transição MGUS-MGCS/mieloma que possam ser aplicados no atendimento clínico. Embora o tamanho da proteína monoclonal aberrante e o subtipo (não-IgG) prognosticem amplamente a progressão para mieloma, apenas 20-30% dos pacientes com MGUS pertencem a esse grupo.

Além disso, os fatores de risco para progressão de MGUS-MGCS/mieloma têm sido difíceis de definir, levando a abordagens amplamente não padronizadas para detecção, estratificação de risco e monitoramento contínuo, contribuindo para o atraso no diagnóstico. Os pacientes que apresentam mieloma relatam dor óssea como o sintoma mais comum no momento do diagnóstico e >80% apresentam lesões ósseas nos exames de imagem no momento do diagnóstico. Pacientes diagnosticados com MGUS apresentam incidência significativamente maior de morte devido a comorbidades, como fraturas (incluindo todas as morbidades relacionadas ao hospital de internação hospitalar de longo prazo, como infecção adquirida no hospital), formação de trombos, falência de órgãos e infecção, em comparação com pacientes não diagnosticados com MGUS. -MGUS controles. Além disso, mais de 18% dos pacientes com MGUS diagnosticados incidentalmente e sem história prévia de osteoporose sofrerão fratura vertebral.

Este projeto é um estudo observacional, pelo qual os investigadores esperam entender, por meio de análise qualitativa, os padrões de triagem e monitoramento existentes, juntamente com as rotas atuais para o diagnóstico de MGUS e MGCS, no Reino Unido. Os investigadores também esperam melhorar a compreensão das associações demográficas e da ligação familiar, pois há evidências recentes que suportam maior risco e progressão precoce da MGUS em negros e evidências de maior risco naqueles com parentes imediatos com a doença.

Além disso, como há informações limitadas disponíveis para entender as necessidades psicológicas após o diagnóstico e durante a progressão da doença, o estudo também se concentrará na qualidade de vida dos pacientes e nos requisitos de serviços psicológicos prestados aos participantes. Os investigadores esperam usar escalas padronizadas e não padronizadas durante a linha de base e acompanhamentos anuais.

Estudos de metabolômica serão realizados no Phenome Centre-Birmingham (PC-B); uma instalação de £ 8 milhões aplicada para o estudo direcionado e não direcionado em larga escala de metabólitos presentes em biofluidos e tecidos humanos, com foco significativo em medicina de precisão/estratificada. Vários estudos aplicaram a metabolômica ao estudo das discrasias de células plasmáticas. Um estudo de 2013 usou análises de metabólitos baseadas em NMR de prótons de amostras arquivadas de soro e urina de pacientes com MM em diferentes estágios da doença. O estudo mostrou discriminação entre doença ativa no diagnóstico, remissão e recidiva da doença e identificou acetil carnitina elevada como um novo marcador de doença ativa. Um estudo mais recente identificou que níveis elevados de 2-hidroxiglutarato (2-HG) no sangue estão associados a níveis mais altos de expressão de c-MYC no MM e a um tempo menor de progressão. Mais recentemente, analisamos amostras seriadas obtidas em Birmingham de 12 pacientes com MGUS antes e depois de sua progressão para MM e em uma segunda coorte, amostras seriadas de pacientes com MM no diagnóstico (antes do tratamento), durante o tratamento e em remissão. A análise estatística identificou uma série de metabólitos que foram alterados em sua concentração relativa entre o pré e o pós-diagnóstico do MM. Por exemplo, os níveis séricos de esfingosina-1-fosfato (S1P) foram maiores em indivíduos com MGUS antes de sua progressão para MM (p<0,05, variação média de 7,5) e esta alteração nos níveis de S1P foi progressivamente revertida durante a terapia com MM e na primeira remissão. As amostras de soro do estudo SECURE serão analisadas usando espectrometria de massa de cromatografia líquida de ultra desempenho (sistema UPLC Ultimate3000 acoplado a um espectrômetro de massa Q Exactive Plus de ionização por eletrospray).

A caracterização de variantes genéticas germinativas em participantes do estudo será realizada usando metodologia de ponta no final do período de observação planejado para identificar variantes e escores de risco associados e potencialmente preditivos de desenvolvimento de MGUS ou progressão para MM. O grupo de mieloma da Divisão de Genética e Epidemiologia do Instituto de Pesquisa do Câncer (ICR) foi pioneiro na descoberta de variantes genéticas de risco germinativo para MM, sua anotação funcional, bem como no desenvolvimento de escores de risco poligênico. Um programa contínuo de atividades está focado na caracterização funcional, em particular também investigando a interação com mutações não codificantes no genoma do tumor, que irá informar a interpretação das descobertas geradas via SECURE e apoiar o desenvolvimento de ferramentas de estratificação de risco individualizadas.

Colegas da clínica Mayo demonstraram que a modificação pós-translacional das cadeias leves é um biomarcador de progressão de MGUS para mieloma, em uma coorte de MGUS rastreada. Além disso, um artigo recente mostrou que os programas transcricionais de glicosilação N-linear são significativamente aumentados em células plasmáticas de pacientes com amiloidose AL em comparação com pacientes com mieloma e controles normais. Dentro do SECURE, os investigadores usarão uma plataforma de espectrometria de massa estabelecida pelo local de ligação para perfilar longitudinalmente os padrões de glicosilação em cadeias leves de pacientes com MGUS e testar se este é um biomarcador potencial para progressão para mieloma e/ou amiloidose.

Impacto clínico: É necessária uma compreensão factual da progressão da gamopatia monoclonal para mieloma em uma população do Reino Unido. Este estudo fornecerá informações adicionais sobre rotas de diagnóstico, triagem para MGCS, padrões de monitoramento e impacto psicológico, bem como a utilização de recursos de saúde dessa população de pacientes. Isso nos permitirá arriscar o monitoramento estratificado de pacientes com MGUS e agilizar as vias com a intenção de diagnóstico precoce de MGCS. Dados adicionais sobre vínculo familiar, qualidade de vida e HRU ajudam a desenvolver uma estrutura para o gerenciamento clínico aprimorado da MGUS.