Uno studio osservazionale prospettico a lungo termine in pazienti con gammopatia monoclonale di significato indeterminato (SECURE)

Il mieloma colpisce 5820 persone all'anno nel Regno Unito ed è lo stadio avanzato di una malattia clonale delle plasmacellule con uno stato precursore distinto, chiamato gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS). Il termine gammopatia monoclonale si riferisce alle quantità aberranti di immunoglobuline monoclonali prodotte dal clone plasmacellulare disregolato. La MGUS è eterogenea nella sua presentazione clinica, con livelli variabili sia di aberrazione che di soppressione delle immunoglobuline normali. Il mieloma è l'unico stato clinico attualmente offerto come terapia, sebbene una minoranza di pazienti affetti da MGUS manifesti complicanze come amiloidosi, disturbi renali, osteoporosi e manifestazioni cutanee e del sistema nervoso. I pazienti con MGUS con queste complicanze cliniche sono indicati come affetti da gammopatia monoclonale di significato clinico (MGCS). In MGCS, la morbilità è guidata dalla proteina secreta piuttosto che dalla dimensione del clone, che spesso è significativamente inferiore rispetto ai pazienti affetti da mieloma. I costi per la cura del mieloma sono sostanziali rispetto alla spesa complessiva per la chemioterapia del cancro in tutto il mondo. La diagnosi precoce è una priorità assoluta per i pazienti e migliora la sopravvivenza: l'84% delle persone con mieloma sopravvive per >5 anni se diagnosticato nella fase iniziale, rispetto a solo il 26% se diagnosticato in fase avanzata. Nonostante l'ampia disponibilità di tecniche sierologiche diagnostiche, il mieloma è più frequentemente diagnosticato in ritardo (>3-6 mesi dopo la presentazione dei sintomi) e ha il ritardo diagnostico più lungo di qualsiasi tumore, con presentazioni di emergenza in> 30% dei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi che hanno ridotto sopravvivenza. La maggior parte dei ritardi evitabili si verifica nelle cure primarie per motivi tra cui test MGUS incoerenti e follow-up, evidenziando la necessità di una migliore connettività tra cure primarie (screening), immunologia (indagini iniziali) ed ematologia (gestione continua) per una diagnosi e una gestione efficaci del mieloma e stati precursori. Poiché la MGUS precede tutti i mielomi, una strategia di diagnosi precoce consiste nel monitorare regolarmente le persone con MGUS per la progressione verso il mieloma. Il rischio di progressione è di ~1%/anno con una prevalenza generale della popolazione MGUS del 3,2% negli individui >50 anni. Sfortunatamente, la MGUS viene spesso diagnosticata incidentalmente e l'80-90% dei mielomi viene diagnosticato senza prima ricevere una diagnosi di MGUS. Dato che lo screening MGUS a livello di popolazione sarebbe poco pratico e costoso, è necessaria la ricerca per comprendere i sintomi clinici. Tuttavia, la necessità di monitorare regolarmente un numero maggiore di pazienti con MGUS comporterebbe un onere enorme per i medici generici. Mancano modelli predittivi ben definiti per la transizione MGUS-MGCS/mieloma che possano essere applicati nell'assistenza clinica. Anche se la dimensione della proteina monoclonale aberrante e del sottotipo (non IgG) fa ampiamente pronosticare la progressione verso il mieloma, solo il 20-30% dei pazienti affetti da MGUS appartiene a questo gruppo.

Inoltre, i fattori di rischio per la progressione MGUS-MGCS/mieloma sono stati difficili da definire, portando ad approcci in gran parte non standardizzati al rilevamento, alla stratificazione del rischio e al monitoraggio continuo, contribuendo al ritardo diagnostico. I pazienti che presentano mieloma riferiscono dolore osseo come il sintomo più comune alla diagnosi e >80% ha lesioni ossee all'imaging alla diagnosi. I pazienti con diagnosi di MGUS mostrano un'incidenza di morte significativamente più elevata a causa di comorbilità come fratture (comprese tutte le morbilità correlate all'ospedale da ricovero ospedaliero a lungo termine come infezioni nosocomiali), formazione di trombi, insufficienza d'organo e infezioni, rispetto ai pazienti non affetti da MGUS. -Controlli MGUS. Inoltre, > 18% dei pazienti con MGUS diagnosticati incidentalmente e senza precedenti di osteoporosi soffriranno di una frattura vertebrale.

Questo progetto è uno studio osservazionale, in base al quale i ricercatori sperano di comprendere, attraverso un'analisi qualitativa, i modelli di screening e monitoraggio esistenti, insieme agli attuali percorsi per la diagnosi di MGUS e MGCS, nel Regno Unito. Gli investigatori sperano anche di migliorare la comprensione delle associazioni demografiche e del legame familiare, poiché ci sono state prove recenti che supportano un rischio più elevato e una precedente progressione di MGUS nelle persone di colore e prove di un rischio più elevato in quelli con parenti stretti con la malattia.

Inoltre, poiché sono disponibili informazioni limitate per comprendere i bisogni psicologici dopo la diagnosi e durante la progressione della malattia, lo studio si concentrerà anche sulla qualità della vita dei pazienti e sui requisiti per i servizi psicologici forniti ai partecipanti. I ricercatori sperano di utilizzare sia scale standardizzate che non standardizzate durante il basale e i follow-up annuali.

Gli studi di metabolomica saranno intrapresi presso il Phenome Centre-Birmingham (PC-B); una struttura da 8 milioni di sterline ha fatto domanda per lo studio mirato e non mirato su larga scala dei metaboliti presenti nei biofluidi e nei tessuti umani, con un'attenzione significativa alla medicina di precisione/stratificata. Numerosi studi hanno applicato la metabolomica allo studio delle discrasie plasmacellulari. Uno studio del 2013 ha utilizzato analisi del metabolita basate su Proton NMR di campioni di siero e urina accoppiati in serie archiviati da pazienti affetti da MM in diversi stadi della malattia. Lo studio ha mostrato una discriminazione tra malattia attiva alla diagnosi, remissione e malattia recidivante e ha identificato livelli elevati di acetil carnitina come nuovo marker di malattia attiva. Uno studio più recente ha identificato che livelli elevati di 2-idrossiglutarato (2-HG) nel sangue sono associati a livelli più elevati di espressione di c-MYC nel MM e un tempo di progressione più breve. Più recentemente abbiamo analizzato campioni seriali ottenuti a Birmingham da 12 pazienti MGUS prima e dopo la loro progressione a MM e in una seconda coorte, campioni seriali da pazienti MM alla diagnosi (prima del trattamento), durante il trattamento e in remissione. L'analisi statistica ha identificato un numero di metaboliti che erano alterati nella loro concentrazione relativa tra la diagnosi pre e post MM. Ad esempio, i livelli sierici di sfingosina-1-fosfato (S1P) erano più alti negli individui MGUS prima della loro progressione a MM (p<0,05, cambiamento medio di 7,5) e questo cambiamento nei livelli di S1P è stato progressivamente invertito durante la terapia MM e nella prima remissione. I campioni di siero dello studio SECURE saranno analizzati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa ad alte prestazioni (sistema UPLC Ultimate3000 accoppiato a uno spettrometro di massa a ionizzazione elettrospray Q Exactive Plus).

La caratterizzazione delle varianti genetiche germinali nei partecipanti allo studio sarà intrapresa utilizzando una metodologia all'avanguardia alla fine del periodo di osservazione pianificato per identificare varianti e punteggi di rischio associati e potenzialmente predittivi dello sviluppo di MGUS o progressione a MM. Il gruppo di mieloma nella Divisione di Genetica ed Epidemiologia presso l'Istituto di ricerca sul cancro (ICR) è stato pioniere nella scoperta di varianti di rischio genetico germinale per MM, la loro annotazione funzionale, nonché lo sviluppo di punteggi di rischio poligenico. Un programma di attività in corso è incentrato sulla caratterizzazione funzionale, in particolare studiando anche l'interazione con le mutazioni non codificanti nel genoma del tumore, che informerà l'interpretazione dei risultati generati tramite SECURE e supporterà lo sviluppo di strumenti di stratificazione del rischio individualizzati.

I colleghi della clinica Mayo hanno dimostrato che la modifica post-traduzionale delle catene leggere è un biomarcatore della progressione da MGUS a mieloma, in una coorte MGUS sottoposta a screening. Inoltre, un recente articolo ha dimostrato che i programmi trascrizionali di glicosilazione con rivestimento N sono significativamente sovraregolati nelle plasmacellule di pazienti con amiloidosi AL rispetto ai pazienti con mieloma e ai controlli normali. All'interno di SECURE, i ricercatori utilizzeranno una piattaforma di spettrometria di massa stabilita dal sito di legame per profilare longitudinalmente i modelli di glicosilazione nelle catene leggere dei pazienti con MGUS e verificare se questo è un potenziale biomarcatore per la progressione verso il mieloma e/o l'amiloidosi.

Impatto clinico: è necessaria una comprensione fattuale della progressione della gammopatia monoclonale in mieloma in una popolazione del Regno Unito. Questo studio fornirà ulteriori informazioni sui percorsi diagnostici, lo screening per MGCS, i modelli di monitoraggio e sia l'impatto psicologico che l'utilizzo delle risorse sanitarie di questa popolazione di pazienti. Ciò ci consentirà di rischiare il monitoraggio stratificato dei pazienti con MGUS e di semplificare i percorsi con l'intento di una diagnosi precoce di MGCS. Ulteriori dati su legami familiari, QoL e HRU aiutano a sviluppare un quadro per una migliore gestione clinica della MGUS.