Prospektywne długoterminowe badanie obserwacyjne u pacjentów z gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (SECURE)

Szpiczak dotyka 5820 osób rocznie w Wielkiej Brytanii i jest zaawansowanym stadium choroby klonalnych komórek plazmatycznych z wyraźnym stanem prekursorowym, określanym jako gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS). Termin gammapatia monoklonalna odnosi się do nieprawidłowych ilości immunoglobulin monoklonalnych wytwarzanych przez rozregulowany klon komórek plazmatycznych. MGUS jest heterogenny w swoim obrazie klinicznym, z różnymi poziomami zarówno nieprawidłowych, jak i supresji normalnych immunoglobulin. Szpiczak jest jedynym obecnie oferowanym stanem klinicznym, chociaż mniejszość pacjentów MGUS doświadcza powikłań, takich jak amyloidoza, zaburzenia nerek, osteoporoza oraz objawy skórne i ze strony układu nerwowego. Pacjenci MGUS z tymi powikłaniami klinicznymi są określani jako chorzy na gammopatię monoklonalną o znaczeniu klinicznym (MGCS). W MGCS zachorowalność jest spowodowana wydzielaniem białka, a nie wielkością klonu, która często jest znacznie mniejsza niż u pacjentów ze szpiczakiem. Koszty opieki nad szpiczakiem są znaczne w stosunku do ogólnych wydatków na chemioterapię raka na całym świecie. Wcześniejsze wykrycie ma wysoki priorytet dla pacjentów i poprawia przeżycie: 84% osób ze szpiczakiem przeżywa ponad 5 lat, jeśli zostanie zdiagnozowane na najwcześniejszym etapie, w porównaniu z zaledwie 26%, jeśli zostanie zdiagnozowane w zaawansowanym stadium. Pomimo powszechnej dostępności diagnostycznych technik serologicznych, szpiczak jest najczęściej rozpoznawany późno (>3-6 miesięcy po wystąpieniu objawów) i charakteryzuje się najdłuższym opóźnieniem diagnostycznym ze wszystkich nowotworów, z objawami nagłymi u >30% nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem, u których skrócił się czas przetrwanie. Większość możliwych do uniknięcia opóźnień ma miejsce w podstawowej opiece zdrowotnej z powodów, w tym niespójnych badań MGUS i obserwacji, co podkreśla potrzebę lepszej łączności między podstawową opieką zdrowotną (badania przesiewowe), immunologią (badania wstępne) i hematologią (bieżące leczenie) w celu skutecznego diagnozowania i leczenia szpiczaka i stany prekursorowe. Ponieważ MGUS poprzedza wszystkie szpiczaki, strategia wczesnej diagnozy polega na regularnym monitorowaniu osób z MGUS pod kątem progresji do szpiczaka. Ryzyko progresji wynosi około 1% rocznie, przy ogólnej częstości występowania w populacji MGUS wynoszącej 3,2% u osób w wieku >50 lat. Niestety, MGUS jest często rozpoznawany przypadkowo, a 80-90% szpiczaków diagnozuje się bez uprzedniego rozpoznania MGUS. Biorąc pod uwagę, że badania przesiewowe MGUS na poziomie populacji byłyby niepraktyczne i kosztowne, konieczne są badania, aby zrozumieć objawy kliniczne. Jednak konieczność regularnego monitorowania większej liczby pacjentów z MGUS stanowiłaby ogromne obciążenie dla lekarzy pierwszego kontaktu. Brakuje dobrze zdefiniowanych modeli przewidywania przejścia MGUS-MGCS/szpiczak, które można by zastosować w opiece klinicznej. Chociaż rozmiar nieprawidłowego białka monoklonalnego i podtypu (nie-IgG) ogólnie prognozuje progresję do szpiczaka, tylko 20-30% pacjentów z MGUS należy do tej grupy.

Co więcej, trudno było zdefiniować czynniki ryzyka progresji MGUS-MGCS/szpiczaka, co doprowadziło do w dużej mierze niestandaryzowanych podejść do wykrywania, stratyfikacji ryzyka i ciągłego monitorowania, co przyczyniło się do opóźnienia diagnostycznego. Pacjenci zgłaszający się ze szpiczakiem zgłaszają ból kości jako najczęstszy objaw w momencie rozpoznania, a >80% ma zmiany kostne w obrazowaniu w chwili rozpoznania. Pacjenci, u których zdiagnozowano MGUS, wykazują istotnie większą częstość zgonów z powodu chorób współistniejących, takich jak złamania (w tym wszystkie choroby związane z pobytem w szpitalu, takie jak zakażenia szpitalne), powstawanie zakrzepów, niewydolność narządów i zakażenia, w porównaniu z pacjentami bez -Kontrole MGUS. Co więcej, >18% pacjentów MGUS przypadkowo zdiagnozowanych i bez wcześniejszej historii osteoporozy będzie cierpieć na złamania kręgów.

Projekt ten jest badaniem obserwacyjnym, w ramach którego badacze mają nadzieję zrozumieć, poprzez analizę jakościową, istniejące wzorce badań przesiewowych i monitorowania, wraz z aktualnymi drogami diagnozy MGUS i MGCS w Wielkiej Brytanii. Badacze mają również nadzieję na lepsze zrozumienie powiązań demograficznych i powiązań rodzinnych, ponieważ niedawno pojawiły się dowody potwierdzające wyższe ryzyko i wcześniejszą progresję MGUS u osób rasy czarnej oraz dowody na wyższe ryzyko u osób z najbliższymi krewnymi z tą chorobą.

Ponadto, ponieważ dostępne są ograniczone informacje umożliwiające zrozumienie potrzeb psychologicznych po postawieniu diagnozy i podczas postępu choroby, badanie skupi się również na jakości życia pacjentów i wymaganiach dotyczących usług psychologicznych świadczonych uczestnikom. Badacze mają nadzieję na wykorzystanie zarówno wystandaryzowanych, jak i niestandaryzowanych skal podczas obserwacji wyjściowych i rocznych.

Badania metabolomiczne zostaną podjęte w Phenome Centre-Birmingham (PC-B); obiekt o wartości 8 milionów funtów złożył wniosek o ukierunkowane i nieukierunkowane badanie na dużą skalę metabolitów obecnych w ludzkich płynach biologicznych i tkankach, ze szczególnym naciskiem na medycynę precyzyjną/stratyfikowaną. W wielu badaniach zastosowano metabolomikę do badania dyskrazji komórek plazmatycznych. W badaniu z 2013 r. wykorzystano analizy metabolitów oparte na protonowym NMR zarchiwizowanych seryjnych sparowanych próbek surowicy i moczu od pacjentów ze szpiczakiem mnogim w różnych stadiach choroby. Badanie wykazało rozróżnienie między aktywną chorobą w momencie rozpoznania, remisją i nawrotem choroby oraz zidentyfikowało podwyższoną acetylokarnitynę jako nowy marker aktywnej choroby. Nowsze badanie wykazało, że podwyższone poziomy 2-hydroksyglutaranu (2-HG) we krwi są związane z wyższymi poziomami ekspresji c-MYC w MM i krótszym czasem do progresji. Niedawno przeanalizowaliśmy seryjne próbki pobrane w Birmingham od 12 pacjentów MGUS przed i po ich progresji do MM oraz w drugiej kohorcie, seryjne próbki od pacjentów MM w momencie rozpoznania (przed leczeniem), podczas leczenia iw okresie remisji. Analiza statystyczna zidentyfikowała szereg metabolitów, których względne stężenie uległo zmianie między diagnozą przed i po rozpoznaniu MM. Na przykład poziomy sfingozyno-1-fosforanu (S1P) w surowicy były wyższe u osób z MGUS przed ich progresją do MM (p <0, 05, średnia krotność zmiany 7,5) i ta zmiana poziomów S1P była stopniowo odwracana podczas terapii MM i podczas pierwszej remisji. Próbki surowicy badawczej SECURE zostaną przeanalizowane przy użyciu ultrasprawnej chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (system Ultimate3000 UPLC połączony ze spektrometrem mas Q Exactive Plus z jonizacją przez elektrorozpylanie).

Charakterystyka wariantów genetycznych linii zarodkowej u uczestników badania zostanie przeprowadzona przy użyciu najnowocześniejszej metodologii na koniec planowanego okresu obserwacji w celu zidentyfikowania wariantów i ocen ryzyka związanych z potencjalnie predykcyjnym rozwojem MGUS lub progresją do MM. Grupa zajmująca się szpiczakiem w Zakładzie Genetyki i Epidemiologii w Instytucie Badań nad Rakiem (ICR) jest pionierem w odkrywaniu genetycznych wariantów ryzyka szpiczaka mnogiego, ich funkcjonalnej adnotacji, a także opracowywaniu wielogenowych ocen ryzyka. Bieżący program działań skupia się na charakterystyce funkcjonalnej, w szczególności na badaniu wzajemnego oddziaływania mutacji niekodujących w genomie nowotworu, co pomoże w interpretacji wyników uzyskanych za pośrednictwem SECURE i wesprze rozwój zindywidualizowanych narzędzi do stratyfikacji ryzyka.

Koledzy z kliniki Mayo wykazali, że potranslacyjna modyfikacja łańcuchów lekkich jest biomarkerem progresji od MGUS do szpiczaka w kohorcie przesiewowej MGUS. Ponadto niedawna praca wykazała, że ​​programy transkrypcyjne glikozylacji z linią N są znacznie zwiększone w komórkach plazmatycznych od pacjentów z amyloidozą AL w porównaniu z pacjentami ze szpiczakiem i normalnymi kontrolami. W ramach projektu SECURE badacze będą wykorzystywać platformę spektrometrii mas stworzoną przez Binding site do podłużnego profilowania wzorców glikozylacji w łańcuchach lekkich pacjentów z MGUS i sprawdzania, czy jest to potencjalny biomarker progresji do szpiczaka i/lub amyloidozy.

Wpływ kliniczny: Potrzebne jest faktyczne zrozumienie progresji gammapatii monoklonalnej do szpiczaka w populacji Wielkiej Brytanii. Badanie to dostarczy dodatkowych informacji na temat dróg diagnostycznych, badań przesiewowych w kierunku MGCS, wzorców monitorowania oraz zarówno wpływu psychologicznego, jak i wykorzystania zasobów zdrowotnych tej populacji pacjentów. Pozwoli nam to zaryzykować warstwowe monitorowanie pacjentów z MGUS i usprawnić ścieżki z zamiarem wczesnej diagnozy MGCS. Dodatkowe dane na temat powiązań rodzinnych, QoL i HRU pomagają opracować ramy dla ulepszonego zarządzania klinicznego MGUS.