Een prospectief observatieonderzoek op lange termijn bij patiënten met monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis (SECURE)

Myeloom treft 5820 mensen per jaar in het VK en is het gevorderde stadium van een klonale plasmacelaandoening met een duidelijke voorlopertoestand, monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) genoemd. De term monoklonale gammopathie verwijst naar de afwijkende hoeveelheden monoklonaal immunoglobuline geproduceerd door de ontregelde plasmacelkloon. MGUS is heterogeen in zijn klinische presentatie, met variërende niveaus van zowel afwijkende als onderdrukking van normale immunoglobulinen. Myeloom is de enige klinische toestand die momenteel als therapie wordt aangeboden, hoewel een minderheid van de MGUS-patiënten complicaties ervaart zoals amyloïdose, nieraandoeningen, osteoporose en manifestaties van de huid en het zenuwstelsel. MGUS-patiënten met deze klinische complicaties worden monoklonale gammopathie van klinische betekenis (MGCS) genoemd. Bij MGCS wordt de morbiditeit veroorzaakt door uitgescheiden eiwitten in plaats van door de kloongrootte, die vaak aanzienlijk kleiner is dan bij myeloompatiënten. De zorgkosten voor myeloom zijn aanzienlijk in verhouding tot de totale uitgaven aan kankerchemotherapie wereldwijd. Eerdere opsporing heeft een hoge prioriteit voor patiënten en verbetert de overleving: 84% van de mensen met myeloom overleeft meer dan 5 jaar als de diagnose in het vroegste stadium wordt gesteld, vergeleken met slechts 26% als de diagnose in een vergevorderd stadium wordt gesteld. Ondanks de wijdverspreide beschikbaarheid van diagnostische serologische technieken, wordt myeloom het vaakst laat gediagnosticeerd (> 3-6 maanden na de symptoompresentatie) en heeft het de langste diagnostische vertraging van alle vormen van kanker, met noodpresentaties bij> 30% van de nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten die een verkorting van de tijd hebben gehad. overleving. De meeste vermijdbare vertragingen doen zich voor in de eerstelijnszorg om redenen zoals inconsistente MGUS-testen en follow-up, wat de noodzaak benadrukt van verbeterde connectiviteit tussen eerstelijnszorg (screening), immunologie (eerste onderzoeken) en hematologie (doorlopend beheer) voor een effectieve diagnose en behandeling van myeloom en voorloper staten. Omdat MGUS aan alle myeloom voorafgaat, is een strategie voor vroege diagnose het regelmatig controleren van mensen met MGUS op progressie naar myeloom. Het progressierisico is ~1%/jaar met een algemene prevalentie van MGUS-populatie van 3,2% bij personen >50 jaar. Helaas wordt MGUS vaak incidenteel gediagnosticeerd en wordt 80-90% van de myelomen gediagnosticeerd zonder eerst een MGUS-diagnose te krijgen. Aangezien MGUS-screening op populatieniveau onpraktisch en duur zou zijn, is onderzoek nodig om de klinische symptomen te begrijpen. De noodzaak om regelmatig een groter aantal patiënten met MGUS te controleren, zou echter een enorme belasting vormen voor huisartsen. Er is een gebrek aan goed gedefinieerde voorspellingsmodellen voor de overgang van MGUS naar MGCS/myeloom die kunnen worden toegepast in de klinische zorg. Hoewel de grootte van het afwijkende monoklonale eiwit en subtype (niet-IgG) in grote lijnen de progressie naar myeloom voorspellen, behoort slechts 20-30% van de MGUS-patiënten tot deze groep.

Verder waren risicofactoren voor progressie van MGUS-MGCS/myeloom moeilijk te definiëren, wat leidde tot grotendeels niet-gestandaardiseerde benaderingen van detectie, risicostratificatie en voortdurende monitoring, wat bijdroeg aan de diagnostische vertraging. Patiënten met myeloom rapporteren botpijn als het meest voorkomende symptoom bij diagnose en >80% heeft botlaesies bij beeldvorming bij diagnose. Patiënten met de diagnose MGUS hebben een significant hogere incidentie van overlijden als gevolg van comorbiditeiten zoals fracturen (inclusief alle ziekenhuisgerelateerde morbiditeiten van langdurige ziekenhuisopname zoals in het ziekenhuis opgelopen infectie), trombivorming, orgaanfalen en infectie, in vergelijking met niet-patiënten. -MGUS-bedieningselementen. Verder zal >18% van de MGUS-patiënten die incidenteel gediagnosticeerd zijn en zonder voorgeschiedenis van osteoporose lijden aan een wervelfractuur.

Dit project is een observationele studie, waarbij onderzoekers via kwalitatieve analyse de bestaande screening- en monitoringpatronen, samen met de huidige routes voor MGUS- en MGCS-diagnose, in het VK hopen te begrijpen. Onderzoekers hopen ook het begrip van demografische associaties en familiebanden te verbeteren, aangezien er recent bewijs is dat een hoger risico en eerdere MGUS-progressie bij zwarte mensen en bewijs van een hoger risico bij mensen met directe familieleden met de ziekte ondersteunt.

Bovendien, aangezien er beperkte informatie beschikbaar is om inzicht te krijgen in de psychologische behoeften na de diagnose en tijdens de progressie van de ziekte, zal de studie zich ook richten op de levenskwaliteit van patiënten en de vereisten voor psychologische diensten die aan de deelnemers worden verleend. Onderzoekers hopen zowel gestandaardiseerde als niet-gestandaardiseerde schalen te gebruiken tijdens baseline en jaarlijkse follow-ups.

Er zullen metabolomische studies worden uitgevoerd in het Phenome Centre-Birmingham (PC-B); een faciliteit van £ 8 miljoen aangevraagd voor de grootschalige gerichte en ongerichte studie van metabolieten die aanwezig zijn in menselijke biovloeistoffen en weefsels, met een aanzienlijke focus op precisie / gestratificeerde geneeskunde. Een aantal studies hebben metabolomics toegepast op de studie van plasmaceldyscrasieën. Een studie uit 2013 maakte gebruik van op Proton NMR gebaseerde metabolietanalyses van gearchiveerde seriële gepaarde serum- en urinemonsters van MM-patiënten in verschillende stadia van de ziekte. De studie toonde discriminatie aan tussen actieve ziekte bij diagnose, remissie en recidiverende ziekte en identificeerde verhoogde acetylcarnitine als een nieuwe marker van actieve ziekte. Een recentere studie heeft aangetoond dat verhoogde niveaus van 2-hydroxyglutaraat (2-HG) in het bloed geassocieerd zijn met hogere niveaus van c-MYC-expressie in MM en een kortere tijd tot progressie. Meer recentelijk hebben we seriële monsters geanalyseerd die in Birmingham zijn verkregen van 12 MGUS-patiënten voor en na hun progressie naar MM en in een tweede cohort seriële monsters van MM-patiënten bij diagnose (vóór behandeling), tijdens behandeling en in remissie. Statistische analyse identificeerde een aantal metabolieten die waren veranderd in hun relatieve concentratie tussen pre- en post-MM-diagnose. Serumspiegels van sfingosine-1-fosfaat (S1P) waren bijvoorbeeld hoger bij MGUS-individuen voorafgaand aan hun progressie naar MM (p<0,05, gemiddelde vouwverandering van 7,5) en deze verandering in S1P-niveaus werd progressief teruggedraaid tijdens MM-therapie en tijdens de eerste remissie. SECURE-studieserummonsters zullen worden geanalyseerd met behulp van ultraperformante vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (Ultimate3000 UPLC-systeem gekoppeld aan een electrospray-ionisatie Q Exactive Plus-massaspectrometer).

Karakterisering van genetische varianten van de kiembaan bij studiedeelnemers zal worden uitgevoerd met behulp van methodologie die state-of-the-art is aan het einde van de geplande observatieperiode om varianten en risicoscores te identificeren die verband houden met en mogelijk voorspellend zijn voor de ontwikkeling van MGUS of progressie naar MM. De myeloomgroep in de afdeling Genetica en Epidemiologie van het Institute of Cancer Research (ICR) is een pionier in de ontdekking van genetische risicovarianten van de kiembaan voor MM, hun functionele annotatie, evenals de ontwikkeling van polygene risicoscores. Een doorlopend activiteitenprogramma is gericht op functionele karakterisering, in het bijzonder ook op het onderzoeken van de wisselwerking met niet-coderende mutaties in het tumorgenoom, die de interpretatie van via SECURE gegenereerde bevindingen zal ondersteunen en de ontwikkeling van geïndividualiseerde instrumenten voor risicostratificatie zal ondersteunen.

Collega's van de Mayo-kliniek hebben aangetoond dat post-translationele modificatie van lichte ketens een biomarker is voor progressie van MGUS naar myeloom, in een gescreend MGUS-cohort. Bovendien heeft een recent artikel aangetoond dat transcriptionele programma's voor glycosylering met N-lijnen aanzienlijk worden opgereguleerd in plasmacellen van patiënten met AL-amyloïdose in vergelijking met patiënten met myeloom en normale controles. Binnen SECURE zullen onderzoekers een massaspectrometrieplatform gebruiken dat is opgericht door Binding site om glycosylatiepatronen in de lichte ketens van MGUS-patiënten longitudinaal te profileren en te testen of dit een potentiële biomarker is voor progressie naar myeloom en/of amyloïdose.

Klinische impact: er is een feitelijk begrip nodig van de progressie van monoklonale gammopathie naar myeloom in een Britse populatie. Deze studie zal aanvullende informatie verschaffen over diagnostische routes, screening op MGCS, monitoringpatronen en zowel de psychologische impact als het gebruik van gezondheidsbronnen van deze patiëntenpopulatie. Dit stelt ons in staat om gestratificeerde monitoring van patiënten met MGCS te riskeren en trajecten te stroomlijnen met de bedoeling om MGCS vroegtijdig te diagnosticeren. Aanvullende gegevens over familiebanden, QoL en HRU helpen bij het ontwikkelen van een raamwerk voor verbeterd klinisch beheer van MGUS.