Проспективное долгосрочное обсервационное исследование у пациентов с моноклональной гаммапатией неопределенного значения (SECURE)

Миелома поражает 5820 человек в год в Великобритании и является поздней стадией клонального заболевания плазматических клеток с отчетливым предвестником, называемым моноклональной гаммапатией неопределенного значения (MGUS). Термин моноклональная гаммапатия относится к аномальному количеству моноклонального иммуноглобулина, продуцируемого дисрегуляционным клоном плазматических клеток. MGUS гетерогенен по своим клиническим проявлениям, с различными уровнями как аберрантных, так и подавленных нормальных иммуноглобулинов. Миелома является единственным клиническим состоянием, в настоящее время предлагаемым для лечения, хотя у меньшинства пациентов с MGUS возникают такие осложнения, как амилоидоз, заболевания почек, остеопороз, кожные и нервные проявления. Пациентов с MGUS с этими клиническими осложнениями называют клинически значимой моноклональной гаммапатией (MGCS). При MGCS заболеваемость обусловлена ​​секретируемым белком, а не размером клона, который часто значительно меньше, чем у пациентов с миеломой. Затраты на лечение миеломы значительны по сравнению с общими затратами на химиотерапию рака во всем мире. Раннее выявление имеет высокий приоритет для пациентов и улучшает выживаемость: 84% людей с миеломой выживают в течение > 5 лет при диагностике на самой ранней стадии, по сравнению только с 26% при диагностике на поздней стадии. Несмотря на широкую доступность диагностических серологических методов, миелому чаще всего диагностируют поздно (> 3-6 месяцев после появления симптомов) и имеют самую длительную задержку диагностики среди всех видов рака, с экстренными проявлениями у> 30% пациентов с впервые диагностированной миеломой, у которых короткий срок. выживание. Большинство предотвратимых задержек происходит в первичной медико-санитарной помощи по причинам, включающим непоследовательное тестирование MGUS и последующее наблюдение, что подчеркивает необходимость улучшения связи между первичной медико-санитарной помощью (скрининг), иммунологией (первоначальные исследования) и гематологией (постоянное ведение) для эффективной диагностики и лечения миеломы и состояния предшественников. Поскольку MGUS предшествует всем миеломам, стратегия ранней диагностики заключается в регулярном наблюдении за людьми с MGUS на предмет прогрессирования миеломы. Риск прогрессирования составляет ~ 1% в год с общей распространенностью MGUS в популяции 3,2% у лиц старше 50 лет. К сожалению, MGUS часто диагностируется случайно, и 80-90% миелом диагностируются без предварительной постановки диагноза MGUS. Учитывая, что скрининг MGUS на уровне населения будет непрактичным и дорогим, необходимы исследования для понимания клинических симптомов. Однако необходимость регулярного наблюдения за большим числом пациентов с MGUS ляжет огромным бременем на врачей общей практики. Отсутствуют четко определенные модели прогнозирования перехода MGUS-MGCS/миеломы, которые можно было бы применять в клинической практике. Хотя размер аберрантного моноклонального белка и подтипа (не-IgG) в целом позволяет прогнозировать прогрессирование до миеломы, только 20-30% пациентов с MGUS принадлежат к этой группе.

Кроме того, трудно определить факторы риска для прогрессирования MGUS-MGCS/миеломы, что приводит к в значительной степени нестандартным подходам к выявлению, стратификации риска и постоянному мониторингу, что способствует задержке диагностики. Пациенты с миеломой сообщают о боли в костях как о наиболее распространенном симптоме при постановке диагноза, и >80% имеют поражение костей при визуализации при постановке диагноза. Пациенты с диагнозом MGUS демонстрируют значительно более высокую частоту смерти из-за сопутствующих заболеваний, таких как переломы (включая все связанные с госпитализацией заболевания в результате длительной госпитализации, такие как внутрибольничная инфекция), образование тромбов, органная недостаточность и инфекция, по сравнению с другими пациентами. -MGUS управления. Кроме того, >18% пациентов с MGUS, случайно диагностированных и не имевших в анамнезе остеопороза, будут страдать от переломов позвонков.

Этот проект представляет собой обсервационное исследование, в ходе которого исследователи надеются с помощью качественного анализа понять существующие схемы скрининга и мониторинга, а также текущие способы диагностики MGUS и MGCS в Великобритании. Исследователи также надеются улучшить понимание демографических ассоциаций и семейных связей, поскольку недавно были получены доказательства, подтверждающие более высокий риск и более раннее прогрессирование MGUS у чернокожих, а также доказательства более высокого риска у тех, у кого есть ближайшие родственники с этим заболеванием.

Кроме того, поскольку имеется ограниченная информация для понимания психологических потребностей после постановки диагноза и во время прогрессирования заболевания, исследование также будет сосредоточено на качестве жизни пациентов и требованиях к психологическим услугам, предоставляемым участникам. Исследователи надеются использовать как стандартизированные, так и нестандартизированные шкалы во время исходного и ежегодного наблюдения.

Исследования метаболомики будут проводиться в Phenome Center-Birmingham (PC-B); объект стоимостью 8 миллионов фунтов стерлингов, применяемый для крупномасштабного целевого и нецелевого исследования метаболитов, присутствующих в биологических жидкостях и тканях человека, со значительным акцентом на прецизионную / стратифицированную медицину. В ряде исследований метаболомика применялась для изучения дискразий плазматических клеток. В исследовании 2013 года использовался анализ метаболитов на основе протонного ЯМР архивных серийных парных образцов сыворотки и мочи пациентов с ММ на разных стадиях заболевания. Исследование показало различие между активным заболеванием при постановке диагноза, ремиссией и рецидивом заболевания и определило повышенный уровень ацетилкарнитина в качестве нового маркера активного заболевания. Более недавнее исследование показало, что повышенные уровни 2-гидроксиглутарата (2-HG) в крови связаны с более высокими уровнями экспрессии c-MYC при ММ и более коротким временем до прогрессирования. Совсем недавно мы проанализировали серийные образцы, полученные в Бирмингеме от 12 пациентов с MGUS до и после их прогрессирования в ММ, а во второй когорте — серийные образцы от пациентов с ММ при постановке диагноза (до лечения), во время лечения и в период ремиссии. Статистический анализ идентифицировал ряд метаболитов, относительная концентрация которых изменилась между до и после постановки диагноза ММ. Например, уровни сфингозин-1-фосфата (S1P) в сыворотке были выше у лиц с MGUS до их прогрессирования в MM (p<0,05, среднее кратное изменение 7,5), и это изменение уровней S1P постепенно обращалось вспять во время терапии ММ и в первой ремиссии. Образцы сыворотки для исследования SECURE будут проанализированы с использованием сверхэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (система UPLC Ultimate3000, соединенная с масс-спектрометром Q Exactive Plus с ионизацией электрораспылением).

Характеристика генетических вариантов зародышевой линии у участников исследования будет проводиться с использованием современной методологии в конце запланированного периода наблюдения для выявления вариантов и показателей риска, связанных с и потенциально предсказывающих развитие MGUS или прогрессирование MM. Группа миеломы в Отделе генетики и эпидемиологии Института исследования рака (ICR) была пионером в открытии зародышевых вариантов генетического риска для ММ, их функциональной аннотации, а также в разработке полигенных показателей риска. Текущая программа деятельности сосредоточена на функциональной характеристике, в частности, на изучении взаимодействия с некодирующими мутациями в опухолевом геноме, что даст информацию для интерпретации результатов, полученных с помощью SECURE, и поддержит разработку инструментов индивидуальной стратификации риска.

Коллеги из клиники Mayo показали, что посттрансляционная модификация легких цепей является биомаркером прогрессирования от MGUS к миеломе в когорте пациентов с MGUS, подвергнутых скринингу. Кроме того, недавняя статья показала, что программы транскрипции N-линейного гликозилирования значительно активируются в плазматических клетках пациентов с AL-амилоидозом по сравнению с пациентами с миеломой и нормальным контролем. В рамках SECURE исследователи будут использовать платформу масс-спектрометрии, установленную сайтом связывания, для продольного профилирования паттернов гликозилирования в легких цепях пациентов с MGUS и проверки того, является ли это потенциальным биомаркером прогрессирования миеломы или амилоидоза.

Клиническое воздействие: необходимо фактическое понимание прогрессирования моноклональной гаммапатии в миелому в популяции Великобритании. Это исследование предоставит дополнительную информацию о диагностических путях, скрининге на MGCS, схемах мониторинга и психологическом воздействии, а также об использовании ресурсов здоровья этой группы пациентов. Это позволит нам рискнуть стратифицированным мониторингом пациентов с MGUS и оптимизировать пути с целью ранней диагностики MGCS. Дополнительные данные о семейных связях, качестве жизни и HRU помогают разработать основу для расширенного клинического ведения MGUS.