意义未明的单克隆丙种球蛋白病患者的前瞻性长期观察研究 (SECURE)

在英国，骨髓瘤每年影响 5820 人，是具有明显前体状态的克隆性浆细胞疾病的晚期阶段，称为意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)。 术语单克隆丙种球蛋白病是指由失调的浆细胞克隆产生的异常数量的单克隆免疫球蛋白。 MGUS 的临床表现具有异质性，具有不同水平的正常免疫球蛋白异常和抑制。 骨髓瘤是目前提供治疗的唯一临床状态，尽管少数 MGUS 患者会出现淀粉样变性、肾脏疾病、骨质疏松症以及皮肤和神经系统表现等并发症。 具有这些临床并发症的 MGUS 患者被称为具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGCS)。 在 MGCS 中，发病率是由分泌蛋白而不是克隆大小驱动的，克隆大小通常明显小于骨髓瘤患者。 相对于全球癌症化学疗法的总体支出，骨髓瘤的护理费用相当可观。 早期检测是患者的重中之重，可以提高生存率：84% 的骨髓瘤患者如果在最早阶段得到诊断，可以存活 > 5 年，而如果在晚期得到诊断，这一比例仅为 26%。 尽管诊断血清学技术广泛可用，但骨髓瘤最常被诊断为晚期（出现症状后 > 3-6 个月），并且在任何癌症中诊断延迟时间最长，超过 30% 的新诊断骨髓瘤患者出现紧急情况，这些患者已缩短生存。 大多数可避免的延误发生在初级保健中，原因包括不一致的 MGUS 测试和随访，强调需要改善初级保健（筛查）、免疫学（初步调查）和血液学（持续管理）之间的联系，以有效诊断和管理骨髓瘤和先行国。 由于 MGUS 先于所有骨髓瘤，因此早期诊断策略是定期监测 MGUS 患者是否进展为骨髓瘤。 进展风险约为 1%/年，一般 MGUS 人群患病率在 50 岁以上的个体中为 3.2%。 不幸的是，MGUS 经常被偶然诊断出来，80-90% 的骨髓瘤是在没有首先接受 MGUS 诊断的情况下被诊断出来的。 鉴于人群水平的 MGUS 筛查不切实际且昂贵，因此需要进行研究以了解临床症状。 然而，需要定期监测更多的 MGUS 患者会给全科医生带来巨大的负担。 缺乏可应用于临床护理的明确定义的 MGUS-MGCS/骨髓瘤转化预测模型。 尽管异常单克隆蛋白和亚型（非 IgG）的大小确实可以广泛预测骨髓瘤的进展，但只有 20-30% 的 MGUS 患者属于这一组。

此外，MGUS-MGCS/骨髓瘤进展的风险因素一直难以定义，导致检测、风险分层和持续监测的方法在很大程度上是非标准化的，从而导致诊断延迟。 患有骨髓瘤的患者在诊断时报告骨痛是最常见的症状，并且 >80% 在诊断时影像学上有骨病变。 与非 MGUS 患者相比，诊断为 MGUS 的患者因骨折（包括长期住院引起的所有医院相关并发症，如医院获得性感染）、血栓形成、器官衰竭和感染等合并症而导致的死亡发生率显着更高-MGUS 控制。 此外，超过 18% 的 MGUS 患者是偶然诊断的，并且没有骨质疏松症的病史，他们会遭受椎骨骨折。

该项目是一项观察性研究，研究人员希望通过定性分析了解英国现有的筛查和监测模式，以及 MGUS 和 MGCS 诊断的当前途径。 研究人员还希望提高对人口统计学关联和家庭联系的理解，因为最近有证据表明黑人的 MGUS 进展风险较高且进展较早，并且有证据表明直系亲属患有该病的人风险较高。

此外，由于可用于了解诊断后和疾病进展期间的心理需求的信息有限，该研究还将关注患者的生活质量和向参与者提供的心理服务的要求。 研究人员希望在基线和年度随访期间同时使用标准化和非标准化量表。

代谢组学研究将在 Phenome Centre-Birmingham (PC-B) 进行；一项耗资 800 万英镑的设施，用于对人体体液和组织中存在的代谢物进行大规模靶向和非靶向研究，重点放在精准/分层医学上。 许多研究已将代谢组学应用于浆细胞恶液质的研究。 2013 年的一项研究使用了基于质子核磁共振的代谢物分析，对处于不同疾病阶段的 MM 患者存档的连续配对血清和尿液样本进行了分析。 该研究表明在诊断、缓解和复发疾病时区分活动性疾病，并将升高的乙酰肉碱确定为活动性疾病的新标志物。 最近的一项研究发现，血液中 2-羟基戊二酸 (2-HG) 水平升高与 MM 中更高水平的 c-MYC 表达和更短的进展时间相关。 最近，我们分析了在伯明翰从 12 名 MGUS 患者进展为 MM 之前和之后获得的系列样本，以及在第二个队列中，从 MM 患者在诊断（治疗前）、治疗期间和缓解期获得的系列样本。 统计分析确定了许多代谢物，这些代谢物在 MM 诊断前后的相对浓度发生了变化。 例如，MGUS 个体在进展为 MM 之前血清 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 水平较高（p<0.05， 平均倍数变化 7.5)，并且 S1P 水平的这种变化在 MM 治疗期间和首次缓解期间逐渐逆转。 SECURE 研究血清样品将使用超高效液相色谱-质谱法（Ultimate3000 UPLC 系统与电喷雾电离 Q Exactive Plus 质谱仪耦合）进行分析。

将在计划观察期结束时使用最先进的方法对研究参与者的种系遗传变异进行表征，以确定与 MGUS 的发展或进展为 MM 相关的变异和风险评分，并可能预测这些变异和风险评分。 癌症研究所 (ICR) 遗传学和流行病学部的骨髓瘤小组一直率先发现 MM 的种系遗传风险变异、它们的功能注释以及多基因风险评分的开发。 一项正在进行的活动计划侧重于功能表征，特别是还研究与肿瘤基因组中非编码突变的相互作用，这将为解释通过 SECURE 产生的发现提供信息，并支持个性化风险分层工具的开发。

梅奥诊所的同事已经表明，在筛选的 MGUS 队列中，轻链的翻译后修饰是从 MGUS 进展到骨髓瘤的生物标志物。 此外，最近的一篇论文表明，与骨髓瘤患者和正常对照相比，AL 淀粉样变性患者的浆细胞中 N 线糖基化转录程序显着上调。 在 SECURE 中，研究人员将使用由 Binding site 建立的质谱平台来纵向分析 MGUS 患者轻链中的糖基化模式，并测试这是否是进展为骨髓瘤和/或淀粉样变性的潜在生物标志物。

临床影响：需要对英国人群中单克隆丙种球蛋白病进展为骨髓瘤的事实了解。 这项研究将提供有关诊断途径、MGCS 筛查、监测模式以及心理影响以及该患者群体的健康资源利用的更多信息。 这将使我们能够对 MGUS 患者进行风险分层监测，并简化旨在早期诊断 MGCS 的途径。 有关家庭联系、QoL 和 HRU 的其他数据有助于开发用于加强 MGUS 临床管理的框架。