Tuleva pitkän aikavälin havainnointitutkimus potilailla, joilla on määrittelemätön monoklonaalinen gammopatia (SECURE)

Myelooma sairastaa 5 820 ihmistä vuodessa Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja se on pitkälle edennyt vaihe klonaalisesta plasmasolusairaudesta, jolla on selkeä esiastetila, jota kutsutaan määrittelemättömän merkityksen monoklonaaliseksi gammopatiaksi (MGUS). Termi monoklonaalinen gammopatia viittaa poikkeaviin määriin monoklonaalista immunoglobuliinia, jota tuottaa epäsäännöllinen plasmasoluklooni. MGUS on kliinisen esityksensä heterogeeninen, ja siinä on vaihtelevia tasoja sekä poikkeavissa että normaalien immunoglobuliinien suppressiossa. Myelooma on ainoa kliininen tila, jota tällä hetkellä tarjotaan, vaikka pieni osa MGUS-potilaista kokee komplikaatioita, kuten amyloidoosia, munuaissairauksia, osteoporoosia sekä iho- ja hermostooireita. MGUS-potilailla, joilla on näitä kliinisiä komplikaatioita, viitataan olevan kliinisesti merkittävä monoklonaalinen gammopatia (MGCS). MGCS:ssä sairastuvuutta ohjaa erittynyt proteiini pikemminkin kuin kloonikoko, joka on usein merkittävästi pienempi kuin myeloomapotilailla. Myelooman hoitokustannukset ovat huomattavat verrattuna syövän kemoterapian kokonaiskustannuksiin maailmanlaajuisesti. Varhainen havaitseminen on potilaiden etusijalla ja parantaa eloonjäämistä: 84 prosenttia myeloomapotilaista selviää yli 5 vuotta, jos ne diagnosoidaan varhaisessa vaiheessa, kun taas vain 26 prosenttia, jos ne diagnosoidaan pitkälle edenneessä vaiheessa. Huolimatta diagnostisten serologisten tekniikoiden laajasta saatavuudesta myelooma diagnosoidaan useimmiten myöhään (> 3–6 kuukautta oireiden ilmaantumisen jälkeen) ja sen diagnostinen viive on pisin kaikista syövistä, ja hätätapauksia esiintyy yli 30 %:lla äskettäin diagnosoiduista myeloomapotilaista, jotka ovat lyhentyneet. eloonjääminen. Useimmat vältettävissä olevat viivästykset ilmenevät perusterveydenhuollossa syistä, joita ovat muun muassa epäjohdonmukaiset MGUS-testit ja -seuranta, mikä korostaa tarvetta parantaa perusterveydenhuollon (seulonta), immunologian (alkututkimukset) ja hematologian (jatkuva hoito) välistä yhteyttä myelooman ja myelooman tehokkaan diagnosoinnin ja hoidon varmistamiseksi. esiastetilat. Koska MGUS edeltää kaikkia myeloomaa, varhaisen diagnoosin strategiana on seurata säännöllisesti MGUS-potilaita myelooman etenemisen varalta. Etenemisriski on ~1 %/vuosi ja yleinen MGUS-populaatioesiintyvyys on 3,2 % yli 50-vuotiailla henkilöillä. Valitettavasti MGUS diagnosoidaan usein sattumalta ja 80–90 % myeloomoista diagnosoidaan ilman, että MGUS-diagnoosi on ensin saatu. Koska väestötason MGUS-seulonta olisi epäkäytännöllistä ja kallista, kliinisten oireiden ymmärtäminen edellyttää tutkimusta. Tarve seurata säännöllisesti suurempaa määrää MGUS-potilaita aiheuttaisi kuitenkin valtavan taakan yleislääkäreille. MGUS-MGCS/myelooman siirtymälle ei ole olemassa hyvin määriteltyjä ennustemalleja, joita voitaisiin soveltaa kliinisessä hoidossa. Vaikka poikkeavan monoklonaalisen proteiinin ja alatyypin (ei-IgG) koko ennustaa yleisesti myelooman etenemistä, vain 20-30 % MGUS-potilaista kuuluu tähän ryhmään.

Lisäksi MGUS-MGCS:n/myelooman etenemisen riskitekijöitä on ollut vaikea määritellä, mikä on johtanut suurelta osin standardoitumattomiin lähestymistapoihin havaitsemisessa, riskin kerrostumisessa ja jatkuvassa seurannassa, mikä on osaltaan aiheuttanut diagnostista viivettä. Potilaat, joilla on myelooma, raportoivat luukivun yleisimmäksi oireeksi diagnoosin yhteydessä, ja yli 80 %:lla on luuvaurioita kuvantamisen yhteydessä diagnoosin yhteydessä. Potilailla, joilla on diagnosoitu MGUS, on huomattavasti suurempi kuolemantapaus, joka johtuu muista sairauksista, kuten murtumista (mukaan lukien kaikki sairaalaan liittyvät sairaudet pitkäaikaisesta sairaalahoidosta, kuten sairaalainfektiosta), trombien muodostumisesta, elinten vajaatoiminnasta ja infektiosta verrattuna muihin potilaisiin. -MGUS-ohjaimet. Lisäksi yli 18 % MGUS-potilaista, joilla on vahingossa diagnosoitu ja joilla ei ole aiempaa osteoporoosia, kärsii nikamamurtumasta.

Tämä projekti on havainnointitutkimus, jossa tutkijat toivovat ymmärtävänsä laadullisen analyysin avulla olemassa olevia seulonta- ja seurantamalleja sekä nykyisiä MGUS- ja MGCS-diagnoosin reittejä Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Tutkijat toivovat myös parantavansa ymmärrystä demografisista assosiaatioista ja perheyhteyksistä, sillä viimeaikaiset todisteet tukevat korkeampaa riskiä ja aikaisempaa MGUS:n etenemistä mustilla ja näyttöä suuremmasta riskistä niillä, joiden lähisukulaisilla on tauti.

Lisäksi, koska saatavilla on vain vähän tietoa psykologisten tarpeiden ymmärtämiseksi diagnoosin jälkeen ja taudin etenemisen aikana, tutkimuksessa keskitytään myös potilaiden elämänlaatuun ja osallistujille tarjottavien psykologisten palvelujen vaatimuksiin. Tutkijat toivovat voivansa käyttää sekä standardoituja että ei-standardoituja asteikkoja perustilanteen ja vuosittaisten seurantatoimien aikana.

Aineenvaihduntatutkimukset suoritetaan Phenome Centre-Birminghamissa (PC-B); 8 miljoonan punnan laitos haki laajamittaiseen kohdennettuun ja kohdistamattomaan tutkimukseen ihmisen bionesteissä ja kudoksissa esiintyvistä aineenvaihduntatuotteista, ja siinä keskityttiin merkittävästi tarkkuus-/kerroslääketieteeseen. Useat tutkimukset ovat soveltaneet metabolomiikkaa plasmasolujen dyskrasioiden tutkimukseen. Vuoden 2013 tutkimuksessa käytettiin protoni-NMR-pohjaisia ​​metaboliittianalyysejä MM-potilaiden arkistoiduista sarjaparillisista seerumi- ja virtsanäytteistä taudin eri vaiheissa. Tutkimus osoitti eron diagnoosin yhteydessä aktiivisen sairauden, remission ja uusiutuneen taudin välillä ja identifioi kohonnut asetyylikarnitiini uudeksi aktiivisen sairauden merkkiaineeksi. Uudemmassa tutkimuksessa havaittiin, että kohonneet 2-hydroksiglutaraatin (2-HG) tasot veressä liittyvät korkeampiin c-MYC-ilmentymiseen MM:ssä ja lyhyempään aikaan etenemiseen. Viime aikoina olemme analysoineet sarjanäytteitä, jotka on otettu Birminghamissa 12 MGUS-potilaalta ennen ja jälkeen heidän etenemisensä MM:ksi, ja toisessa kohortissa sarjanäytteitä MM-potilaista diagnoosin yhteydessä (ennen hoitoa), hoidon aikana ja remissiossa. Tilastollinen analyysi tunnisti joukon metaboliitteja, joiden suhteellinen pitoisuus muuttui ennen MM-diagnoosia ja sen jälkeen. Esimerkiksi seerumin sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -tasot olivat korkeammat MGUS-henkilöillä ennen niiden etenemistä MM:ksi (p < 0,05, keskimääräinen kertainen muutos 7,5) ja tämä muutos S1P-tasoissa kääntyi asteittain päinvastaiseksi MM-hoidon aikana ja ensimmäisen remission aikana. SECURE-tutkimuksen seeruminäytteet analysoidaan käyttämällä ultra-performance-nestekromatografia-massaspektrometriaa (Ultimate3000 UPLC-järjestelmä yhdistettynä sähkösumutusionisaatioon Q Exactive Plus -massaspektrometriin).

Tutkimuksen osallistujien ituradan geneettisten muunnelmien karakterisointi suoritetaan käyttämällä uusinta tekniikkaa suunnitellun tarkkailujakson lopussa MGUS:n kehittymiseen tai MM:ksi etenemiseen liittyvien ja mahdollisesti ennustavien varianttien ja riskipisteiden tunnistamiseksi. Syöpätutkimusinstituutin (ICR) genetiikan ja epidemiologian osaston myeloomaryhmä on ollut edelläkävijä MM:n ituradan geneettisten riskimuunnelmien, niiden funktionaalisten annotaatioiden sekä polygeenisten riskipisteiden kehittämisessä. Meneillään oleva toimintaohjelma keskittyy toiminnalliseen karakterisointiin, erityisesti myös vuorovaikutuksen tutkimiseen kasvaingenomin ei-koodaavien mutaatioiden kanssa, mikä antaa tietoa SECURE:n kautta saatujen löydösten tulkinnasta ja tukee yksilöllisten riskikerrostustyökalujen kehittämistä.

Kollegat Mayon klinikalta ovat osoittaneet, että kevyiden ketjujen translaation jälkeinen modifikaatio on biomarkkeri MGUS:sta myeloomaksi etenemiselle seulotussa MGUS-kohortissa. Lisäksi äskettäin julkaistu paperi on osoittanut, että N-vuorattu glykosylaatio-transkriptio-ohjelmat ovat merkittävästi lisääntyneet AL-amyloidoosipotilaiden plasmasoluissa verrattuna potilaisiin, joilla on myelooma ja normaalit kontrollit. SECURE:ssä tutkijat käyttävät Binding-paikan perustamaa massaspektrometria-alustaa profiloidakseen pitkittäissuuntaisia ​​glykosylaatiokuvioita MGUS-potilaiden kevytketjuissa ja testatakseen, onko tämä mahdollinen biomarkkeri etenemiselle myeloomaksi ja/tai amyloidoosiksi.

Kliininen vaikutus: Monoklonaalisen gammopatian etenemisestä myeloomaksi Yhdistyneen kuningaskunnan väestössä tarvitaan tosiasiallinen käsitys. Tämä tutkimus tarjoaa lisätietoja diagnostisista reiteistä, MGCS-seulonnasta, seurantamalleista ja psykologisista vaikutuksista sekä tämän potilasjoukon terveysresurssien käytöstä. Tämä antaa meille mahdollisuuden vaarantaa MGUS-potilaiden kerrostetun seurannan ja virtaviivaistaa reittejä MGCS:n varhaiseen diagnosointiin. Lisätiedot perhesuhteista, elämänlaadusta ja HRU:sta auttavat kehittämään kehyksen MGUS:n tehostetulle kliiniselle hallitukselle.