Prospektivní dlouhodobá observační studie u pacientů s monoklonální gamapatií neurčeného významu (SECURE)

Myelom postihuje ve Spojeném království 5 820 lidí ročně a je pokročilým stádiem klonální poruchy plazmatických buněk s odlišným prekurzorovým stavem, nazývaným monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS). Termín monoklonální gamapatie se týká aberantních množství monoklonálního imunoglobulinu produkovaného dysregulovaným klonem plazmatických buněk. MGUS je heterogenní ve svém klinickém projevu, s různými úrovněmi jak aberantních, tak supresí normálních imunoglobulinů. Myelom je jediným klinickým stavem, který je v současnosti nabízen k léčbě, i když u menšiny pacientů s MGUS dochází ke komplikacím, jako je amyloidóza, poruchy ledvin, osteoporóza a projevy kůže a nervového systému. Pacienti s MGUS s těmito klinickými komplikacemi jsou označováni jako pacienti s monoklonální gamapatií klinického významu (MGCS). U MGCS je morbidita řízena secernovaným proteinem spíše než velikostí klonu, která je často významně menší než u pacientů s myelomem. Náklady na péči o myelom jsou značné ve srovnání s celkovými celosvětovými náklady na chemoterapii rakoviny. Včasnější detekce je pro pacienty vysokou prioritou a zlepšuje přežití: 84 % lidí s myelomem přežívá > 5 let, pokud je diagnostikován v nejranějším stadiu, ve srovnání s pouze 26 %, pokud je diagnostikován v pokročilém stadiu. Navzdory široké dostupnosti diagnostických sérologických technik je myelom nejčastěji diagnostikován pozdě (> 3–6 měsíců po objevení příznaků) a má nejdelší diagnostické zpoždění ze všech nádorů, přičemž urgentní příznaky jsou u více než 30 % nově diagnostikovaných pacientů s myelomem, kteří se zkrátili. přežití. K většině zpoždění, kterým se lze vyhnout, dochází v primární péči z důvodů, mezi které patří nekonzistentní testování MGUS a následné sledování, což zdůrazňuje potřebu lepšího propojení mezi primární péčí (screening), imunologií (počáteční vyšetření) a hematologií (průběžná léčba) pro účinnou diagnostiku a léčbu myelomu a prekurzorové státy. Protože MGUS předchází všem myelomům, strategií časné diagnózy je pravidelné sledování lidí s MGUS z hlediska progrese v myelom. Riziko progrese je ~1 %/rok s obecnou populační prevalencí MGUS 3,2 % u jedinců >50 let. Bohužel je MGUS často diagnostikován náhodně a 80–90 % myelomů je diagnostikováno bez předchozí diagnózy MGUS. Vzhledem k tomu, že screening MGUS na úrovni populace by byl nepraktický a nákladný, je k pochopení klinických příznaků nutný výzkum. Nutnost pravidelného sledování vyššího počtu pacientů s MGUS by však pro praktické lékaře představovala obrovskou zátěž. Chybí dobře definované predikční modely pro přechod MGUS-MGCS/myelom, které by bylo možné použít v klinické péči. I když velikost aberantního monoklonálního proteinu a subtypu (non-IgG) obecně předpovídá progresi k myelomu, pouze 20–30 % pacientů s MGUS patří do této skupiny.

Dále bylo obtížné definovat rizikové faktory pro progresi MGUS-MGCS/myelomu, což vedlo k převážně nestandardizovaným přístupům k detekci, stratifikaci rizika a průběžnému monitorování, což přispělo ke zpoždění diagnostiky. Pacienti s myelomem uvádějí bolest kostí jako nejčastější symptom při diagnóze a více než 80 % má kostní léze při zobrazení při diagnóze. Pacienti s diagnózou MGUS vykazují významně vyšší výskyt úmrtí v důsledku komorbidit, jako jsou zlomeniny (včetně všech nemocí souvisejících s dlouhodobým přijetím do nemocnice, jako je infekce získaná v nemocnici), tvorba trombů, selhání orgánů a infekce, ve srovnání s pacienty bez -Ovládací prvky MGUS. Dále, > 18 % pacientů s MGUS náhodně diagnostikovaných a bez předchozí anamnézy osteoporózy bude trpět zlomeninou obratle.

Tento projekt je observační studií, ve které vyšetřovatelé doufají, že prostřednictvím kvalitativní analýzy porozumí stávajícím vzorcům screeningu a monitorování, spolu se současnými cestami pro diagnostiku MGUS a MGCS ve Spojeném království. Vyšetřovatelé také doufají, že zlepší porozumění demografickým asociacím a rodinným vazbám, protože nedávno existují důkazy, které podporují vyšší riziko a dřívější progresi MGUS u černochů a důkazy o vyšším riziku u osob s přímými příbuznými s touto nemocí.

Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené informace pro pochopení psychologických potřeb po diagnóze a během progrese onemocnění, studie se zaměří také na kvalitu života pacientů a požadavky na psychologické služby poskytované účastníkům. Vyšetřovatelé doufají, že během základního a ročního sledování použijí jak standardizované, tak nestandardizované škály.

Metabolomické studie budou probíhat ve Phenome Centre-Birmingham (PC-B); zařízení za 8 milionů GBP požádalo o rozsáhlou cílenou a necílenou studii metabolitů přítomných v lidských biologických tekutinách a tkáních s významným zaměřením na přesnou/stratifikovanou medicínu. Řada studií aplikovala metabolomiku na studium dyskrazií plazmatických buněk. Studie z roku 2013 použila analýzy metabolitů na bázi protonové NMR archivovaných sériově spárovaných vzorků séra a moči od pacientů s MM v různých stádiích onemocnění. Studie prokázala rozlišení mezi aktivním onemocněním při diagnóze, remisí a relapsem onemocnění a identifikovala zvýšený acetylkarnitin jako nový marker aktivního onemocnění. Novější studie zjistila, že zvýšené hladiny 2-hydroxyglutarátu (2-HG) v krvi jsou spojeny s vyššími hladinami exprese c-MYC u MM a kratší dobou do progrese. Nedávno jsme analyzovali sériové vzorky získané v Birminghamu od 12 pacientů s MGUS před a po jejich progresi do MM a ve druhé kohortě sériové vzorky od pacientů s MM při diagnóze (před léčbou), během léčby a v remisi. Statistická analýza identifikovala řadu metabolitů, jejichž relativní koncentrace se mezi pre- a post-MM diagnózou změnila. Například hladiny sfingosin-1-fosfátu (S1P) byly vyšší u jedinců s MGUS před jejich progresí do MM (p<0,05, průměrná násobná změna 7,5) a tato změna v hladinách sfingolipidu S1P se během terapie MM a v první remisi postupně zvrátila. Vzorky studijního séra SECURE budou analyzovány pomocí ultravýkonné kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (systém Ultimate3000 UPLC spojený s hmotnostním spektrometrem Q Exactive Plus s elektrosprejovou ionizací).

Charakterizace zárodečných genetických variant u účastníků studie bude provedena pomocí metodologie, která je na konci plánovaného období pozorování nejmodernější, aby se identifikovaly varianty a rizikové skóre spojené s a potenciálně prediktivní pro rozvoj MGUS nebo progresi do MM. Myelomová skupina v oddělení genetiky a epidemiologie v Institutu pro výzkum rakoviny (ICR) je průkopníkem v objevu zárodečných genetických rizikových variant pro MM, jejich funkční anotace a také ve vývoji skóre polygenního rizika. Probíhající program aktivit je zaměřen na funkční charakterizaci, zejména také zkoumání souhry s nekódujícími mutacemi v genomu nádoru, což umožní interpretaci nálezů generovaných pomocí SECURE a podpoří vývoj individualizovaných nástrojů stratifikace rizika.

Kolegové z kliniky Mayo prokázali, že posttranslační modifikace lehkých řetězců je biomarkerem progrese od MGUS k myelomu ve screeningové kohortě MGUS. Kromě toho nedávná práce ukázala, že N-lemované glykosylační transkripční programy jsou významně upregulovány v plazmatických buňkách od pacientů s AL amyloidózou ve srovnání s pacienty s myelomem a normálními kontrolami. V rámci SECURE budou vyšetřovatelé používat platformu hmotnostní spektrometrie vytvořenou Binding site k podélnému profilování glykosylačních vzorců v lehkých řetězcích pacientů s MGUS a testovat, zda se jedná o potenciální biomarker pro progresi k myelomu nebo amyloidóze.

Klinický dopad: Je zapotřebí faktické pochopení progrese monoklonální gamapatie v myelom v populaci Spojeného království. Tato studie poskytne další informace o diagnostických cestách, screeningu MGCS, vzorcích monitorování a jak psychologickém dopadu, tak i využití zdravotních zdrojů této populace pacientů. To nám umožní riskovat stratifikované monitorování pacientů s MGUS a zefektivnit cesty se záměrem včasné diagnózy MGCS. Další údaje o rodinné vazbě, QoL a HRU pomáhají vyvinout rámec pro lepší klinickou léčbu MGUS.