Eine prospektive Langzeit-Beobachtungsstudie bei Patienten mit monoklonaler Gammopathie unbestimmter Bedeutung (SECURE)

Myelom betrifft 5820 Menschen/Jahr im Vereinigten Königreich und ist das fortgeschrittene Stadium einer klonalen Plasmazellerkrankung mit einem deutlichen Vorläuferzustand, der als monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet wird. Der Begriff monoklonale Gammopathie bezieht sich auf die anormalen Mengen an monoklonalem Immunglobulin, die von dem fehlregulierten Plasmazellklon produziert werden. MGUS ist in seinem klinischen Erscheinungsbild heterogen, mit unterschiedlichen Spiegeln sowohl anomaler als auch Unterdrückung normaler Immunglobuline. Das Myelom ist die einzige derzeit angebotene Therapie für einen klinischen Zustand, obwohl bei einer Minderheit von MGUS-Patienten Komplikationen wie Amyloidose, Nierenerkrankungen, Osteoporose und Manifestationen der Haut und des Nervensystems auftreten. MGUS-Patienten mit diesen klinischen Komplikationen werden als monoklonale Gammopathie von klinischer Bedeutung (MGCS) bezeichnet. Bei MGCS wird die Morbidität eher durch das sekretierte Protein als durch die Klongröße bestimmt, die oft deutlich kleiner ist als bei Myelompatienten. Die Kosten für die Behandlung des Myeloms sind im Vergleich zu den weltweiten Gesamtausgaben für Chemotherapien bei Krebs beträchtlich. Eine frühere Erkennung hat für Patienten eine hohe Priorität und verbessert das Überleben: 84 % der Menschen mit Myelom überleben > 5 Jahre, wenn sie im Frühstadium diagnostiziert werden, verglichen mit nur 26 %, wenn sie in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Trotz der weit verbreiteten Verfügbarkeit diagnostischer serologischer Techniken wird das Myelom am häufigsten spät diagnostiziert (> 3-6 Monate nach Auftreten der Symptome) und weist die längste diagnostische Verzögerung aller Krebsarten auf, mit Notfallvorstellungen bei > 30 % der neu diagnostizierten Myelompatienten, die verkürzt sind Überleben. Die meisten vermeidbaren Verzögerungen treten in der Primärversorgung aus Gründen auf, darunter inkonsistente MGUS-Tests und Nachsorge, was die Notwendigkeit einer verbesserten Verbindung zwischen Primärversorgung (Screening), Immunologie (Erstuntersuchungen) und Hämatologie (laufende Behandlung) für eine effektive Diagnose und Behandlung von Myelom und Myelom unterstreicht Vorläuferstaaten. Da MGUS allen Myelomen vorausgeht, besteht eine frühzeitige Diagnosestrategie darin, Menschen mit MGUS regelmäßig auf Progression zum Myelom zu überwachen. Das Progressionsrisiko beträgt ~1 %/Jahr mit einer allgemeinen MGUS-Populationsprävalenz von 3,2 % bei Personen über 50 Jahren. Leider wird MGUS oft zufällig diagnostiziert und 80–90 % der Myelome werden diagnostiziert, ohne dass zuvor eine MGUS-Diagnose erhalten wurde. Angesichts der Tatsache, dass ein MGUS-Screening auf Bevölkerungsebene unpraktisch und teuer wäre, ist Forschung erforderlich, um die klinischen Symptome zu verstehen. Die Notwendigkeit, eine größere Anzahl von Patienten mit MGUS regelmäßig zu überwachen, würde jedoch eine enorme Belastung für die Hausärzte darstellen. Es fehlt an gut definierten Vorhersagemodellen für den MGUS-MGCS/Myelom-Übergang, die in der klinischen Versorgung angewendet werden können. Obwohl die Größe des aberranten monoklonalen Proteins und Subtyps (Nicht-IgG) allgemein eine Progression zum Myelom prognostiziert, gehören nur 20–30 % der MGUS-Patienten zu dieser Gruppe.

Darüber hinaus waren Risikofaktoren für das Fortschreiten von MGUS-MGCS/Myelom schwer zu definieren, was zu weitgehend nicht standardisierten Ansätzen zur Erkennung, Risikostratifizierung und laufenden Überwachung führte, was zur Verzögerung der Diagnose beitrug. Patienten mit Myelom geben Knochenschmerzen als häufigstes Symptom bei der Diagnose an und > 80 % haben bei der Diagnose Knochenläsionen in der Bildgebung. Patienten, bei denen MGUS diagnostiziert wurde, zeigen eine signifikant höhere Inzidenz von Todesfällen aufgrund von Komorbiditäten wie Frakturen (einschließlich aller Krankenhausmorbiditäten durch langfristige Krankenhauseinweisungen wie Krankenhausinfektionen), Thrombenbildung, Organversagen und Infektionen im Vergleich zu Patienten ohne -MGUS-Steuerung. Darüber hinaus leiden > 18 % der MGUS-Patienten, bei denen Osteoporose zufällig diagnostiziert wurde und in deren Vorgeschichte keine Osteoporose aufgetreten ist, an einer Wirbelfraktur.

Bei diesem Projekt handelt es sich um eine Beobachtungsstudie, bei der die Forscher hoffen, durch qualitative Analyse die bestehenden Screening- und Überwachungsmuster sowie die aktuellen Wege für die MGUS- und MGCS-Diagnose im Vereinigten Königreich zu verstehen. Die Ermittler hoffen auch, das Verständnis der demografischen Assoziationen und der familiären Verknüpfung zu verbessern, da es kürzlich Hinweise gibt, die ein höheres Risiko und eine frühere MGUS-Progression bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe und Hinweise auf ein höheres Risiko bei Personen mit unmittelbaren Verwandten mit der Krankheit unterstützen.

Da außerdem nur begrenzte Informationen verfügbar sind, um die psychologischen Bedürfnisse nach der Diagnose und während des Fortschreitens der Krankheit zu verstehen, wird sich die Studie auch auf die Lebensqualität der Patienten und die Anforderungen an psychologische Dienstleistungen für die Teilnehmer konzentrieren. Die Ermittler hoffen, sowohl standardisierte als auch nicht standardisierte Skalen während der Grundlinie und der jährlichen Nachuntersuchungen verwenden zu können.

Stoffwechselstudien werden im Phenome Centre-Birmingham (PC-B) durchgeführt; eine Einrichtung in Höhe von 8 Mio. £ beantragte die groß angelegte gezielte und ungezielte Untersuchung von Metaboliten, die in menschlichen Bioflüssigkeiten und Geweben vorhanden sind, mit einem deutlichen Schwerpunkt auf Präzisions-/stratifizierter Medizin. Eine Reihe von Studien haben die Metabolomik auf die Untersuchung von Plasmazelldyskrasien angewendet. Eine Studie aus dem Jahr 2013 verwendete Protonen-NMR-basierte Metabolitenanalysen von archivierten seriellen gepaarten Serum- und Urinproben von MM-Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien. Die Studie zeigte eine Unterscheidung zwischen aktiver Erkrankung bei Diagnose, Remission und rezidivierender Erkrankung und identifizierte erhöhtes Acetylcarnitin als neuen Marker für eine aktive Erkrankung. Eine neuere Studie ergab, dass erhöhte Spiegel von 2-Hydroxyglutarat (2-HG) im Blut mit einer höheren c-MYC-Expression bei MM und einer kürzeren Zeit bis zur Progression verbunden sind. Vor kurzem haben wir Serienproben analysiert, die in Birmingham von 12 MGUS-Patienten vor und nach ihrer Progression zu MM erhalten wurden, und in einer zweiten Kohorte Serienproben von MM-Patienten bei der Diagnose (vor der Behandlung), während der Behandlung und in Remission. Die statistische Analyse identifizierte eine Reihe von Metaboliten, die in ihrer relativen Konzentration zwischen Prä- und Post-MM-Diagnose verändert waren. Zum Beispiel waren die Serum-Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Spiegel bei MGUS-Personen vor ihrer Progression zu MM höher (p < 0,05, mittlere Veränderung um das 7,5-fache), und diese Veränderung der S1P-Spiegel wurde während der MM-Therapie und in der ersten Remission schrittweise umgekehrt. Die Serumproben der SECURE-Studie werden mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (Ultimate3000 UPLC-System, gekoppelt mit einem Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometer Q Exactive Plus) analysiert.

Die Charakterisierung genetischer Varianten der Keimbahn bei den Studienteilnehmern wird unter Verwendung von Methoden durchgeführt, die am Ende des geplanten Beobachtungszeitraums dem Stand der Technik entsprechen, um Varianten und Risiko-Scores zu identifizieren, die mit der Entwicklung von MGUS oder dem Fortschreiten zu MM assoziiert sind und potenziell vorhersagend für diese sind. Die Myelom-Gruppe in der Abteilung für Genetik und Epidemiologie am Institut für Krebsforschung (ICR) leistete Pionierarbeit bei der Entdeckung genetischer Keimbahn-Risikovarianten für MM, ihrer funktionellen Annotation sowie der Entwicklung polygener Risiko-Scores. Ein laufendes Aktivitätenprogramm konzentriert sich auf die funktionelle Charakterisierung, insbesondere auch auf die Untersuchung des Zusammenspiels mit nicht-kodierenden Mutationen im Tumorgenom, was die Interpretation der über SECURE generierten Befunde informieren und die Entwicklung individualisierter Instrumente zur Risikostratifizierung unterstützen wird.

Kollegen der Mayo-Klinik haben in einer gescreenten MGUS-Kohorte gezeigt, dass die posttranslationale Modifikation von Leichtketten ein Biomarker für die Progression von MGUS zum Myelom ist. Darüber hinaus hat eine kürzlich erschienene Veröffentlichung gezeigt, dass N-linierte Glykosylierungs-Transkriptionsprogramme in Plasmazellen von Patienten mit AL-Amyloidose im Vergleich zu Patienten mit Myelom und normalen Kontrollen signifikant hochreguliert sind. Im Rahmen von SECURE werden die Forscher eine von Binding site eingerichtete Massenspektrometrieplattform verwenden, um Längsschnittprofile von Glykosylierungsmustern in leichten Ketten von MGUS-Patienten zu erstellen und zu testen, ob dies ein potenzieller Biomarker für das Fortschreiten zu Myelom und/oder Amyloidose ist.

Klinische Auswirkung: Ein sachliches Verständnis der Progression von monoklonaler Gammopathie zu Myelom in einer britischen Bevölkerung ist erforderlich. Diese Studie wird zusätzliche Informationen über diagnostische Wege, das Screening auf MGCS, Überwachungsmuster und sowohl die psychologischen Auswirkungen als auch die Nutzung der Gesundheitsressourcen dieser Patientenpopulation liefern. Dies wird es uns ermöglichen, eine stratifizierte Überwachung von Patienten mit MGUS zu riskieren und Wege mit der Absicht einer frühen Diagnose von MGCS zu straffen. Zusätzliche Daten zur familiären Bindung, QoL und HRU helfen bei der Entwicklung eines Rahmens für ein verbessertes klinisches Management von MGUS.