En prospektiv langsiktig observasjonsstudie hos pasienter med monoklonal gammopati av ubestemt betydning (SECURE)

Myelom påvirker 5820 personer/år i Storbritannia og er det avanserte stadiet av en klonal plasmacellelidelse med en distinkt forløpertilstand, kalt monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS). Begrepet monoklonal gammopati refererer til de avvikende mengder monoklonalt immunglobulin produsert av den dysregulerte plasmacelleklonen. MGUS er heterogen i sin kliniske presentasjon, med varierende nivåer av både avvikende og undertrykkelse av normale immunglobuliner. Myelom er den eneste kliniske tilstanden som for tiden tilbys terapi, selv om et mindretall av MGUS-pasienter opplever komplikasjoner som amyloidose, nyresykdommer, osteoporose og hud- og nervesystemmanifestasjoner. MGUS-pasienter med disse kliniske komplikasjonene omtales som å ha monoklonal gammopati av klinisk betydning (MGCS). I MGCS er sykelighet drevet av utskilt protein i stedet for klonstørrelse som ofte er betydelig mindre enn hos myelompasienter. Myelombehandlingskostnadene er betydelige i forhold til det totale forbruket av kreftkjemoterapi på verdensbasis. Tidligere påvisning er en høy prioritet for pasienter og forbedrer overlevelsen: 84 % av personer med myelom overlever i >5 år hvis de diagnostiseres på det tidligste stadiet, sammenlignet med bare 26 % hvis de diagnostiseres på avansert stadium. Til tross for den utbredte tilgjengeligheten av diagnostiske serologiske teknikker, diagnostiseres myelom oftest sent (>3-6 måneder etter symptompresentasjon) og har den lengste diagnostiske forsinkelsen av kreft, med akutte presentasjoner hos >30 % av nydiagnostiserte myelompasienter som har forkortet overlevelse. De fleste unngåelige forsinkelser oppstår i primærhelsetjenesten av årsaker, inkludert inkonsekvent MGUS-testing og oppfølging, som fremhever behovet for forbedret tilkobling mellom primærhelsetjenesten (screening), immunologi (innledende undersøkelser) og hematologi (pågående behandling) for effektiv diagnostisering og behandling av myelom og myelom. forløpertilstander. Fordi MGUS går foran alle myelom, er en tidlig diagnosestrategi å regelmessig overvåke personer med MGUS for progresjon til myelom. Progresjonsrisiko er ~1%/år med en generell MGUS-populasjonsprevalens på 3,2% hos individer >50 år. Dessverre diagnostiseres MGUS ofte tilfeldig og 80-90 % av myelomene blir diagnostisert uten først å ha fått en MGUS-diagnose. Gitt MGUS-screening på befolkningsnivå ville være upraktisk og kostbart, er det nødvendig med forskning for å forstå kliniske symptomer. Behovet for å overvåke et høyere antall pasienter med MGUS regelmessig vil imidlertid legge en stor belastning på fastlegene. Det er mangel på veldefinerte prediksjonsmodeller for MGUS-MGCS/myelom-overgangen som kan brukes i klinisk behandling. Selv om størrelsen på det avvikende monoklonale proteinet og subtypen (ikke-IgG) i stor grad prognose progresjon til myelom, tilhører bare 20-30 % av MGUS-pasientene denne gruppen.

Videre har risikofaktorer for MGUS-MGCS/myelomprogresjon vært vanskelig å definere, noe som har ført til stort sett ikke-standardiserte tilnærminger til deteksjon, risikostratifisering og pågående overvåking, noe som bidrar til den diagnostiske forsinkelsen. Pasienter med myelom rapporterer beinsmerter som det vanligste symptomet ved diagnose og >80 % har beinlesjoner på bildediagnostikk ved diagnose. Pasienter diagnostisert med MGUS viser signifikant høyere forekomst av død på grunn av komorbiditeter som frakturer (inkludert alle sykehusrelaterte sykeligheter fra langtidsinnleggelse på sykehus som sykehuservervet infeksjon), trombedannelse, organsvikt og infeksjon, sammenlignet med ikke -MGUS kontroller. Videre vil >18 % av MGUS-pasienter som tilfeldigvis blir diagnostisert og uten tidligere historie med osteoporose lide av et vertebralt brudd.

Dette prosjektet er en observasjonsstudie, der etterforskere håper å forstå, via kvalitativ analyse, de eksisterende screenings- og overvåkingsmønstrene, sammen med gjeldende ruter for MGUS- og MGCS-diagnose, i Storbritannia. Etterforskere håper også å forbedre forståelsen av demografiske assosiasjoner og familieforbindelser, ettersom det har vært nyere bevis som støtter høyere risiko og tidligere MGUS-progresjon hos svarte mennesker og bevis på høyere risiko hos de med umiddelbare slektninger med sykdommen.

Videre, siden det er begrenset informasjon tilgjengelig for å forstå de psykologiske behovene etter diagnose og under utviklingen av sykdommen, vil studien også fokusere på pasientenes livskvalitet og krav til psykologiske tjenester gitt til deltakerne. Etterforskerne håper å bruke både standardiserte og ikke-standardiserte skalaer under baseline og årlige oppfølginger.

Metabolomikkstudier vil bli utført i Phenome Centre-Birmingham (PC-B); et £ 8M anlegg søkt for storskala målrettede og umålrettede studier av metabolitter som finnes i humane biofluider og vev, med et betydelig fokus på presisjon/stratifisert medisin. En rekke studier har brukt metabolomikk på studiet av plasmacelledyskrasier. En studie fra 2013 brukte proton NMR-baserte metabolittanalyser av arkiverte serieparrede serum- og urinprøver fra MM-pasienter på forskjellige stadier av sykdommen. Studien viste diskriminering mellom aktiv sykdom ved diagnose, remisjon og residiv sykdom og identifiserte forhøyet acetylkarnitin som en ny markør for aktiv sykdom. En nyere studie identifiserte at forhøyede nivåer av 2-hydroksiglutarat (2-HG) i blodet er assosiert med høyere nivåer av c-MYC-ekspresjon i MM og kortere tid til progresjon. Nylig har vi analysert serieprøver oppnådd i Birmingham fra 12 MGUS-pasienter før og etter deres progresjon til MM og i en andre kohort, serieprøver fra MM-pasienter ved diagnose (før behandling), under behandling og i remisjon. Statistisk analyse identifiserte en rekke metabolitter som ble endret i deres relative konsentrasjon mellom pre- og post-MM-diagnose. For eksempel var serumsfingosin-1-fosfat (S1P)-nivåer høyere hos MGUS-individer før deres progresjon til MM (p<0,05, gjennomsnittlig fold endring på 7,5), og denne endringen i S1P-nivåer ble gradvis reversert under MM-behandling og i første remisjon. SECURE-studieserumprøver vil bli analysert ved hjelp av ultraytende væskekromatografi-massespektrometri (Ultimate3000 UPLC-system koblet til et elektrosprayionisering Q Exactive Plus massespektrometer).

Karakterisering av genetiske varianter av kimlinje hos studiedeltakere vil bli utført ved å bruke metodikk som er state-of-the-art ved slutten av den planlagte observasjonsperioden for å identifisere varianter og risikoskår assosiert med og potensielt prediktive for utvikling av MGUS eller progresjon til MM. Myelomgruppen i avdelingen for genetikk og epidemiologi ved Institutt for kreftforskning (ICR) har vært banebrytende i oppdagelsen av genetiske risikovarianter for kimlinje for MM, deres funksjonelle merknader, samt utvikling av polygene risikoscore. Et pågående aktivitetsprogram er fokusert på funksjonell karakterisering, spesielt også å undersøke samspillet med ikke-kodende mutasjoner i tumorgenomet, som vil informere tolkning av funn generert via SECURE og støtte utvikling av individualiserte risikostratifiseringsverktøy.

Kolleger fra Mayo-klinikken har vist posttranslasjonsmodifikasjon av lette kjeder er en biomarkør for progresjon fra MGUS til myelom, i en screenet MGUS-kohort. I tillegg har en fersk artikkel vist at N-linjede transkripsjonsprogrammer for glykosylering er betydelig oppregulert i plasmaceller fra pasienter med AL-amyloidose sammenlignet med pasienter med myelom og normale kontroller. Innenfor SECURE vil etterforskere bruke en massespektrometriplattform etablert av Binding site for å profilere glykosyleringsmønstre i lengderetningen i lette kjeder av MGUS-pasienter og teste om dette er en potensiell biomarkør for progresjon til myelom og/eller amyloidose.

Klinisk påvirkning: Det er nødvendig med en faktaforståelse av progresjon av monoklonal gammopati til myelom i en britisk befolkning. Denne studien vil gi ytterligere informasjon om diagnostiske ruter, screening for MGCS, overvåkingsmønstre og både psykologisk påvirkning samt helseressursutnyttelse av denne pasientpopulasjonen. Dette vil tillate oss å risikere stratifisert overvåking av pasienter med MGUS, og strømlinjeforme veier med intensjon om tidlig diagnose av MGCS. Ytterligere data om familiekobling, QoL og HRU bidrar til å utvikle et rammeverk for forbedret klinisk håndtering av MGUS.